A vérzéscsillapító rendszer rendellenességei és a terhesség meghiúsulása

A hemosztázis rendszer állapota határozza meg a terhesség lefolyását és kimenetelét az anya és a magzat számára. Az utóbbi években jelentős számú publikáció jelent meg, amelyek a trombofil szövődmények fő szerepét jelzik a habituális vetélésben, a méhen belüli magzati halálban, a méhlepényleválásban, az eklampszia kialakulásában és a méhen belüli növekedési retardációban.

A hemosztázis alapvető mechanizmusai

A hemosztázis rendszer, vagy véraggregátum-állapot szabályozó rendszer (PACK) egy biológiai rendszer, amely szabályozza a vér aggregációs állapotát és fenntartja a szervezet számára szükséges hemosztatikus potenciált. A PACK rendszer mozaikos, azaz a véráramlás különböző részein a hemosztatikus potenciál nem azonos. Ez az állapot normális egy működőképes rendszer esetében. A véraggregátum-állapot szabályozó rendszer a következőket foglalja magában:

• a rendszer központi szervei a csontvelő, a máj, a lép;
• perifériás képződmények - hízósejtek, endometrium és az érfal egyéb rétegei, vérsejtek;
• helyi szabályozó rendszerek - autonóm idegrendszer, kéreg alatti struktúrák.

A hemosztázis rendszert komplex neurohumorális mechanizmusok szabályozzák. Ezek a mechanizmusok olyan feltételeket teremtenek, amelyek között a vérzés megállításához szükséges lokálisan indított koagulációs folyamat a rendszer normális működése során nem alakul át általános intravaszkuláris koagulációs folyamattá.

A hemosztázis rendszerben négy fő láncszem található:

1. Érrendszeri-vérlemezke kapcsolat;
2. Prokoagulánsok;
3. Fibrinolitikus kötés;
4. Véralvadásgátlók láncolata.

Érrendszeri-vérlemezke kapcsolat

A hemosztázis rendszer vaszkuláris-vérlemezke kapcsolatát gyakran primer hemosztázisnak nevezik. A vérerek endotéliuma fontos szerepet játszik a keringő vér aggregátumállapotának fenntartásában. Ez a következő jellemzőknek köszönhető:

1. a vérlemezke-aggregáció erős inhibitorának - a prosztaciklinnek (az arachidonsav metabolitjának) - a képződésének és a vérbe juttatásának képessége;
2. szöveti fibrinolízis aktivátor termelése;
3. képtelen kapcsolatba lépni a véralvadási rendszer aktiválásával;
4. antikoaguláns potenciál létrehozása a vér/szövet határfelületen a heparin-antitrombin III komplex endotéliumhoz való rögzítésével;
5. az aktivált véralvadási faktorok véráramból történő eltávolításának képessége.

A vérlemezkék hemosztázisban való részvételét az határozza meg, hogy képesek-e tapadni az endothelkárosodás helyéhez, aggregációjuk folyamatában és egy primer vérlemezke-dugó kialakulásában, valamint abban, hogy képesek-e fenntartani az érrendszeri görcset vazoaktív anyagok - adrenalin, noradrenalin, szerotonin, ADP stb. - kiválasztásával, valamint hogy képesek-e olyan anyagokat képezni, felhalmozni és kiválasztani, amelyek serkentik az adhéziót és az aggregációt.

Így számos tanulmány arra a következtetésre vezetett, hogy az elsődleges hemosztázist főként a vérlemezkék, és nem a véralvadás végzi. Az elsődleges hemosztázis megvalósításában a vezető szerepet a vérlemezkék adhéziós-aggregációs funkciója játssza.

Az adhézió a vérlemezkék tapadása az érfal sérült területéhez, az érfal kollagénrostjaihoz, a mikrofibrinhez és az elasztinhoz. Ennek a folyamatnak a legfontosabb plazma kofaktorai a kalciumionok és az endotéliumban szintetizált fehérje - a von Willebrand faktor és a vérlemezke membrán glikoproteinjei. Az adhézió fiziológiai célja az érfal hibájának lezárása. A vérlemezkék aggregációja az adhézióval egyidejűleg történik. Ebben az esetben a vérlemezkék nemcsak összetapadnak, hanem a megtapadt vérlemezkékhez is tapadnak, aminek következtében vérzéscsillapító dugó alakul ki. A vérlemezkékből az adhézió és az aggregáció során aktívan kiválasztódnak azok a granulátumok, amelyek olyan anyagokat tartalmaznak, amelyek fokozzák az aggregációs folyamatot és képezik annak második hullámát. A vérlemezke faktorok - ADP, adrenalin, noradrenalin, szerotonin, antiheparin faktor, béta-tromboglobulin stb. - felszabadulásának reakciója. Később lizoszomális enzimeket tartalmazó granulátumok választódnak ki (II. felszabadulási reakció). Az adrenalin, noradrenalin és szerotonin felszabadulása nemcsak fokozza az aggregációt, hanem elősegíti az erek másodlagos görcsét is, amelyet a vérlemezke-dugó megbízható rögzülése kísér az érkárosodás helyén. A vérlemezke- és plazmafaktorok kölcsönhatásának eredményeként a hemosztázis zónában trombin képződik, amely nemcsak fokozza a vérlemezke-aggregációt, hanem serkenti a véralvadást is, az ebben az esetben képződő fibrin trombust képez, amely sűrűvé és a plazma és a szérum számára áthatolhatatlanná válik, visszahúzódása bekövetkezik.

A vérlemezke-aggregáció mechanizmusa nagyrészt tisztázódott a vérlemezkékben és az érfalban található prosztaglandinok felfedezése után. Különböző aggregáló szerek aktiválják a foszfolipáz A1-et, ami az arachidonsav, egy erős aggregáló anyag, foszfolipidekből való hasítását okozza. A prosztaglandin-szintetáz hatása alatt a prosztaglandinok ciklikus endoperoxidjai képződnek, amelyek serkentik a vérlemezkék fibrillumainak összehúzódását, és erős aggregáló hatást fejtenek ki. A tromboxán-szintetáz hatása alatt a vérlemezkékben tromboxán A1 szintetizálódik. Ez utóbbi elősegíti a Ca2 ⁺ transzportját a vérlemezkében, ami az ADP, az aggregáció fő endogén stimulátorának képződéséhez vezet. A cAMP, egy univerzális biológiai hordozó szintjét az adenilát-cikláz szabályozza, amely katalizálja az ATP-cAMP reakciót.

Hasonló folyamat játszódik le az ér endotéliumában is - a prosztaglandin-szintetáz hatása alatt az arachidonsavból prosztaglandin-endoperoxidok képződnek. Ezután a prosztaciklin-szintetáz hatása alatt prosztaciklin (prosztaglandin L) képződik, amely erős széteső hatással bír és aktiválja az adenilát-ciklázt.

Így alakul ki az úgynevezett tromboxán-prosztaciklin egyensúly - az érfal tónusának és a vérlemezke-aggregációnak az egyik fő szabályozója.

A hemosztázis prokoaguláns kapcsolata

A plazmában található vegyületek (prokoagulánsok) részt vesznek a véralvadási folyamatban. Ez egy összetett, többlépcsős enzimatikus folyamat, amely 3 szakaszra osztható.

• Az I. szakasz egy reakciókomplex, amely a protrombin aktív komplex vagy protrombináz kialakulásához vezet. A komplex tartalmazza a X. faktort, a vérlemezkék harmadik faktorát (foszfolipid), az V. faktort és Ca2 ⁺ ionokat. Ez a legösszetettebb és leghosszabb fázis.
• II. szakasz - a protrombináz hatása alatt a protrombin trombinná alakul.
• III. szakasz - a trombin hatása alatt a fibrinogén fibrinné alakul.

A protrombináz kialakulásának kulcsfontosságú pillanata a véralvadási X faktor aktiválása, amelyet a koagulációs folyamat megindításának két fő mechanizmusa - külső és belső - hajthat végre.

A külső mechanizmusban a véralvadást a szöveti tromboplazmin (III vagy foszfolipid-apoprotein III komplex) plazmába jutása serkenti. Ezt a mechanizmust a protrombin idő (PT) teszttel határozzák meg.

A belső mechanizmusban a koaguláció szöveti tromboplasztin részvétele nélkül történik. Ennek a koagulációs útvonalnak a kiváltó tényezője az X faktor aktiválódása. Az X faktor aktiválódása a kollagénnel való érintkezés következtében alakulhat ki, amikor az érfal sérült, vagy enzimes úton, kallikrein, plazmin vagy más proteázok hatására.

A koaguláció mind a külső, mind a belső útján a faktorok kölcsönhatása és aktiválódása foszfolipid membránokon történik, amelyeken a fehérjekoagulációs faktorok Ca-ionok segítségével rögzülnek.

A plazma koagulációs faktorok nómenklatúrája:

• I - fibrinogén;
• II - protrombin;
• III - szöveti tromboplasztin;
• IV - kalcium;
• V - gyorsító tényező;
• VI - V faktor aktivátor;
• VII - prokonvertin;
• VIII - antihemofil globulin A;
• IX - antihemofil B faktor (karácsonyi faktor);
• X - protrombináz;
• XI - plazma tromboplasztin prekurzor;
• XII - Hageman-faktor;
• XIII - fibrináz.

A véralvadási rendszer külső és belső aktiválási mechanizmusai nem elszigeteltek egymástól. A közöttük lévő "hidak" diagnosztikai jelként szolgálnak a véralvadási rendszer intravaszkuláris aktiválódásának felismerésében. Az alapvető véralvadási vizsgálatok eredményeinek elemzésekor a következőket kell figyelembe venni:

1. A plazma koagulációs faktorai közül csak a VII-es faktor vesz részt a külső koagulációs mechanizmusban, és hiánya esetén csak a protrombin idő hosszabbodik meg.
2. A XII., IX., XI., VIII. faktorok és a prekallikrein csak a belső aktivációs mechanizmusban vesznek részt, ezért hiányosságuk esetén az APTT és az autokoagulációs teszt megszakad, míg a protrombin idő normális marad.
3. Az X, V, II, I faktorok hiánya esetén, amelyeken mindkét véralvadási mechanizmus zárva van, a patológiát az összes felsorolt vizsgálatban kimutatják.

A hemokoaguláció külső és belső mechanizmusai mellett a szervezet további tartalék aktivációs útvonalakkal is rendelkezik, amelyek „igény szerint” aktiválódnak. A legfontosabb útvonal a makrofág-monocita hemokoagulációs mechanizmus. Amikor endotoxinok vagy más fertőző antigének aktiválják őket, ezek a sejtek nagyobb mennyiségű szöveti tromboplasztint kezdenek elválasztani.

Endogén koagulációgátlók

A vér folyékony halmazállapotú állapotban tartásához és a trombusképződés folyamatának korlátozásához fiziológiás antikoagulánsokra van szükség. Jelenleg ismert, hogy a természetes antikoagulánsok a hemosztázis folyamatának különböző fázisaira ható vegyületek nagy csoportját képviselik. Ezenkívül számos antikoaguláns egyidejűleg befolyásolja a fibrinogenezist, a kallikrein-kinin rendszer generálódását és a komplementrendszert.

A természetes antikoagulánsokat primerekre osztják, amelyek állandóan jelen vannak a plazmában és a vér formált elemeiben, és a vérrög képződésétől vagy feloldódásától függetlenül hatnak, valamint szekunderekre, amelyek a véralvadás és a fibrinolízis során keletkeznek az enzim szubsztrátra gyakorolt proteolitikus hatása miatt. A természetes antikoaguláns potenciál akár 75%-a az antitrombin III-nak (AT III) köszönhető. Az antitrombin III képes blokkolni a protrombinázt mind külső, mind belső mechanizmusokkal, mivel a XIIa, XIa, IXa, VIIIa faktorok, a kallikrein inhibitoraként az A III kötődik a plazminhoz. Az antitrombin III aktivitása több mint 100-szorosára nő, ha heparinnal komplexek képződnek. A heparin, anélkül, hogy az antitrombin III-hoz kapcsolódna, nem rendelkezik antikoaguláns hatással. Amikor az antitrombin III szintje csökken, súlyos trombofil állapot alakul ki, amelyet visszatérő trombózisok, tüdőembólia és infarktusok jellemeznek. Amikor az antitrombin III szintje 30% alá csökken, a betegek tromboembóliában halnak meg, és a heparinnak nincs antikoaguláns hatása a vérükre. Az antitrombin III hiánya heparinrezisztenciát okoz.

A természetes antikoagulánsok közé tartozik a C-protein, az S-protein és az alfa2-makroglobulin.

A C-protein egy proenzim, amelyet trombin és Xa faktor aktivál. Az aktiváció foszfolipiddel és kalciummal kombinálva történik. A folyamatot fokozza a trombomodulin és az S-protein, ami gyengíti a trombin VIII-as és V-ös faktor aktiválására való képességét. A C-protein hiánya esetén trombózisra való hajlam figyelhető meg, amelyet akut DIC-szindrómában, légzési distressz szindrómában stb. figyelnek meg.

A véralvadás és a fibrinolízis folyamata során a véralvadási faktorok további enzimatikus lebontásának eredményeként másodlagos, természetes antikoagulánsok keletkeznek.

Normális körülmények között a patológiás antikoagulánsok nincsenek jelen a vérben, de különböző immunrendszeri rendellenességekben jelennek meg; ezek közé tartoznak a véralvadási faktorok elleni antitestek, leggyakrabban a VIII. és V. faktorok ellen (gyakran szülés és masszív vérátömlesztés után fordulnak elő), valamint az immunkomplexek - lupus antikoaguláns, antitrombin V.

Fibrinolitikus rendszer

A fibrinolitikus rendszer plazminogénből, annak aktivátoraiból és inhibitoraiból áll.

A plazminogén aktivátorok olyan faktorok, amelyek a plazminogént plazminná alakítják. Ezek közé tartoznak olyan anyagok, mint az urokináz és a bakteriális enzimek. Az aktív plazmint gyorsan blokkolják az antiplazminok, és kiürül a véráramból. A fibrinolízis aktiválása, valamint a véralvadás aktiválása mind külső, mind belső úton történik.

A fibrinolízis aktiválásának belső útját ugyanazok a tényezők okozzák, mint a véralvadást, azaz a XIIa vagy XIII faktor kallikreinnel és kininogénnel. Az aktiváció külső útját az endotéliumban szintetizált szöveti típusú aktivátorok végzik. A szöveti típusú aktivátorok a test számos szövetében és folyadékában, valamint a vérsejtekben megtalálhatók. A fibrinolízist gátolják az antiplazminok, mint az alfa2-globulin, az alfa2-makroglobulin, az antitripszin stb. A plazmin rendszer a fibrin líziséhez alkalmazkodott a vérrögökben (trombusokban) és az oldható fibrin-monomer komplexekben (SFMC). És csak túlzott aktiválásával történik a fibrin, a fibrinogén és más fehérjék lízise. Az aktív plazmin a fibrinogén/fibrin szekvenciális hasítását okozza, aminek következtében lebomlási termékeik (PDF) keletkeznek, amelyek jelenléte a fibrinolízis aktiválódását jelzi.

A legtöbb klinikai megfigyelés szerint a fibrinolízis aktiválódása másodlagos, és a disszeminált intravaszkuláris koagulációhoz kapcsolódik.

A koaguláció és a fibrinolízis folyamatában másodlagos, természetes antikoagulánsok jelennek meg - PDF és más elhasznált véralvadási faktorok - biológiailag aktívak, amelyek vérlemezke-gátlóként és antikoagulánsként hatnak.

Jelenleg különbséget tesznek az immun trombofil szövődmények és az örökletes hemosztázis-hibák között.

Hemosztázis rendszer terhesség alatt

Az uralkodó nézet az, hogy a terhes nő testében bizonyos feltételek alakulnak ki a disszeminált intravaszkuláris koagulációs szindróma kialakulásához. Ez a teljes koagulációs potenciál (a koagulációs faktorok teljes aktivitása), a vérlemezkék funkcionális aktivitásának növekedésében, számuk enyhe csökkenésével, a fibrinolitikus aktivitás csökkenésében az FDP növekedésével, az antitrombin III aktivitásának csökkenésében, tartalmának enyhe csökkenésével fejeződik ki. Ezek a tulajdonságok kompenzációs és adaptív jellegűek, és mind a fetoplacentális komplex normális kialakulásához, mind a szülés során bekövetkező vérveszteség korlátozásához szükségesek. A terhes nő testében az általános hemodinamika változásai nagy szerepet játszanak a hemosztázis rendszer aktiválásában. A fetoplacentális rendszer normális működéséhez a vér magas koagulációs potenciálja mellett kompenzációs és adaptív mechanizmusok lépnek működésbe: a kis kaliberű terminális bélbolyhok számának növekedése hiperpláziával és a kapillárisok perifériás elhelyezkedésével, a placenta gát vastagságának csökkenése a syncytium elvékonyodásával, syncytiokapilláris membránok kialakulása, syncytial nodulusok.

A hemosztázis rendszer működésének jellemzői összefüggésben állnak a méh spirális artériáinak rendszerében bekövetkező bizonyos változásokkal. Ezek a trofoblaszt sejtek inváziója a spirális artériák falába, a belső elasztikus membrán és a belső média helyettesítése vastag fibrinréteggel, az endotélium integritásának megzavarása és a kollagén szubendotheliális struktúrák szabaddá válása. Ebben a folyamatban a bolyhok közötti tér kibontása és annak sajátos morfológiai és hemodinamikai jellemzői is fontosak.

A hemosztázis rendszer jellemzőit fiziológiailag normális terhesség alatt az uteroplacentális keringés kialakulása határozza meg.

A vérlemezkeszám a szövődménymentes terhesség alatt gyakorlatilag változatlan marad, bár vannak olyan vizsgálatok, amelyek a vérlemezkeszám csökkenését figyelték meg. Ha a vérlemezkeszám 150 000/ml alá csökken, vizsgálatokra van szükség a trombocitopénia okainak azonosításához.

Terhesség alatt megfigyelhető a véralvadási potenciál növekedése, a szervezet úgy tűnik, felkészül a szülés során esetlegesen fellépő vérzésre. Az összes véralvadási faktor szintjének növekedése megfigyelhető, a XI. és XIII. faktor kivételével.

A fibrinogén szint emelkedése a terhesség 3. hónapjában kezdődik, és a keringő plazma térfogatának növekedése ellenére a fibrinogén szint a terhesség végén legalább kétszeresére nő, mint nem terhes állapotban.

A VIII-as faktor (von Willebrand-faktor) aktivitása is megnő, nemcsak egészséges nőknél, hanem hemofíliában és von Willebrand-kórban szenvedő betegeknél is. Figyelembe kell venni, hogy a betegség enyhe és közepes fokú eseteiben a faktor szintje szinte normális lehet. A véralvadási faktorok általános növekedésével ellentétben a terhesség végén a XI-es faktor enyhe csökkenése, a terhesség alatt pedig a XIII-as faktor (fibrinstabilizáló faktor) észrevehetőbb csökkenése figyelhető meg. Ezen változások fiziológiai szerepe még nem tisztázott.

A vér koagulációs potenciálja is növekszik, mivel az antitrombin III szintje csökken, a C protein szintje főként a szülés utáni időszakban emelkedik, az S protein szintje pedig a terhesség alatt csökken, a szülés után pedig jelentősen csökken.

Terhesség alatt a fibrinolízis csökkenését figyelték meg a terhesség végén és a szülés alatt. A szülés utáni korai időszakban a fibrinolízis aktivitása normalizálódik. Az irodalomban ellentmondásos adatok találhatók az FDP jelenlétéről a véráramban. A vizsgálat eredményei szerint a terhesség utolsó hónapjaiban az FDP enyhe növekedését figyelték meg. Kutatási adatok szerint a szövődménymentes terhességben a lebomlástermékek tartalmának növekedését csak a szülés kezdetén észlelik. J. Rand és munkatársai (1991) szerint a fibrin lebomlástermékek egyes fragmentumainak szintje a terhesség 16. hetétől emelkedik, és a 36-40. héten eléri a platót. Az FDP jelentős növekedése a terhesség alatt azonban valószínűleg a fibrinolitikus folyamat tükröződése az intravaszkuláris koaguláció aktiválódása miatt.

A hemosztázis rendszer változásai antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nőknél

Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nők hemosztázis rendszerének paraméterei jelentősen eltérnek a fiziológiás terhességben szenvedő nőkétől. A legtöbb betegnél a terhesség kezdetétől fogva változások figyelhetők meg a vérlemezke-hemosztázis kapcsolatában. Az ADP-stimulációval járó vérlemezke-aggregáció 55-33%-kal magasabb, mint a fiziológiás terhességben. Az aggregáció fokozódásának tendenciája a vérlemezke-gátló terápia hátterében is fennáll.

A kollagén hatására a vérlemezke-aggregáció 1,8-szor magasabb, mint a terhesség fiziológiás lefolyása során. Az adrenalin hatására a vérlemezke-aggregáció 39%-kal magasabb, mint a kontrollcsoportban. Ha ezek a mutatók a terápia hatására nem csökkenthetők, az ilyen tartós vérlemezke-hiperaktivitás képezi az alapját a vérlemezke-gátló szerek dózisának növelésének vagy további vérlemezke-gátló szerek felírásának. A ristomicin-aggregációs mutatók átlagosan a normál tartományon belül maradnak az első trimeszterben. A vizsgálatok kimutatták, hogy a terhesség korai szakaszától kezdve az APS-ben szenvedő betegeknél fokozott a vérlemezke-válasz a biológiai induktorok hatására, amelyet főként a vérlemezke-funkcionális aktivitási tesztekben azonosítanak, mint például az aggregáció 1x103 M és 1x105 M ADP ^, valamint ^arachidonsav hatása alatt.

^{Az aggregációs görbék típusai szerinti kvalitatív jellemzők értékelésekor egyetlen megfigyelés sem mutatott dezaggregációt (reverzibilis aggregációt) még gyenge 1 x 10 7} M ADP ingerek hatására sem. Ezt bizonyítja a görbék profiljának változása az úgynevezett „atipikus” hiperfunkcionális aggregációs görbék felé.

A plazma hemosztázis paraméterei a terhesség első trimeszterében szintén megváltoztak a kontrollhoz képest: az AVR jelentős gyorsulását figyelték meg, az r+k paraméter lerövidült a tromboelasztogramon, és a fibrinrög szerkezeti tulajdonságainak - ITP - paramétere szignifikánsan magasabb volt.

Így APS-ben szenvedő terhes nőknél már az első trimeszterben mérsékelt hiperkoaguláció figyelhető meg a hemosztázis plazma láncában, amely korábban alakul ki, mint a fiziológiásan lezajló terhesség során a hemosztázis adaptációjával járó hiperkoaguláció. Ezeket a változásokat, amelyek a hemosztázis egészének hiperaktivitását határozzák meg a terhesség első trimeszterében, nem tekintjük az intravaszkuláris trombusképződés kóros aktivációjának, mivel a terhesség ezen szakaszában rendkívül ritkán figyeltünk meg DIC markerek - fibrin és fibrinogén lebomlási termékek (FDP) - megjelenését. Az FDP-tartalom az első trimeszterben nem haladta meg a 2x10 g/l-t. Ez képezte az alapját a vérlemezke- és plazma hemosztázis láncok hiperaktivitásának, mint a terhességi kornak és a DIC kialakulásának hátterének nem megfelelő hiperkoagulációnak a felméréséhez.

A terhesség második trimeszterében a terápia ellenére változásokat figyeltek meg a hemosztázis plazmakapcsolatában. Az APTT 10%-kal, az AVR pedig 5%-kal rövidebb volt, mint fiziológiás terhességben. Ezek az adatok növekvő hiperkoagulációra utalnak. Ugyanez a tendencia volt megfigyelhető a tromboelasztogramon is: a kronometrikus koagulációs indexek (r+k), a Ma paraméterek és az ITP-értékek magasabbak voltak, mint fiziológiás terhességben.

A vérlemezke-hemosztázis kapcsolatában statisztikailag szignifikáns aggregációnövekedés és hiperfunkcionális görbületek számának növekedése figyelhető meg gyenge stimulánsok hatására, ami a terápiára rezisztens APS-ben szenvedő terhes nőknél tartós vérlemezke-hiperaktivitást jelez.

A terhesség harmadik trimeszterében a terápia ellenére is megfigyelhető volt a hiperkoagulációs jelenségek fokozódásának tendenciája. A fibrinogén koncentráció mutatói, az AVR és az APTT a hiperkoaguláció kialakulását jelzik. Bár a hemosztáziogramok fokozottabb kontrolljának köszönhetően a terápiás intézkedésekkel a hiperkoaguláció a fiziológiás paraméterekhez közeli határokon belül tartható.

Tekintettel arra, hogy a véralvadás fő, természetes inhibitorait az érfal, beleértve a méhlepényi ereket is, szintetizálja, nagy érdeklődésre tart számot a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) teljes aktivitásának értékelése a terhesség előrehaladtával antifoszfolipid szindrómában szenvedő nőknél. A PAI-tartalom terhesség alatti meghatározása azt mutatta, hogy az antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nőknél nem fokozódik a PAI 1 és a méhlepényi PAI 2 blokkoló hatása.

Az egyes megfigyelésekben a plazminogén aktivátor inhibitor maximális növekedése 9,2-9,7 U/ml volt (normális esetben ez a mutató 0,3-3,5 U/ml), a plazminogén - a fő fibrinolitikus szubsztrát - meglehetősen magas aktivitása és tartalma mellett (112-115%, illetve 15,3-16,3 g/l, a normál érték 75-150%, illetve 8 g/l). A hemosztázis rendszer kóros aktivitásának (trombinémia) korai jeleit az első trimeszterben az inaktív antitrombin III komplex (TAT) szintje alapján csak elszigetelt megfigyelésekben figyelték meg, ami megerősíti a prokoaguláns aktivitás tényleges intravaszkuláris termelődését.

A hemosztázis rendszer antikoaguláns mechanizmusainak komponenseinek vizsgálata a C-protein (PrC) tartalmának nagy változékonyságát mutatta ki; a legtöbb megfigyelés szerint szintjének csökkenése nem függ a terhességi kortól. A PrC maximális aktivitása nem haladta meg a 97%-ot, a legtöbb megfigyelésben az 53-78%-ot (normál 70-140%).

A plazminogén aktivátor inhibitor tartalmának egyedi elemzése a terhesség második trimeszterében a plazminogén aktivátor inhibitor hirtelen, 75 U/ml-re történő emelkedését mutatta ki, mindössze egy esetben, míg a plazminogén aktivátor inhibitor szintjének emelkedése súlyos AT III patológiával kombinálódott (aktivitás 45,5%, koncentráció 0,423 g/l). Minden más megfigyelésben a plazminogén aktivátor inhibitor tartalma 0,6-12,7 U/ml között ingadozott, átlagosan 4,7±0,08 U/ml. Továbbá a harmadik trimeszterben a plazminogén aktivátor inhibitor tartalma szintén alacsony maradt, az ingadozások 0,8 és 10,7 U/ml között voltak, átlagosan 3,2±0,04 U/ml, csak egy megfigyelésben - 16,6 U/ml. Figyelembe véve, hogy a plazminogén aktivátor inhibitor tartalmának hirtelen növekedése általában hozzájárul a fibrinolitikus aktivitás csökkenéséhez és a lokális trombusképződéshez (a reparatív fibrinolízis elnyomása miatt), az általunk megfigyelt tények az APS-ben szenvedő terhes nőknél az érfal endotéliuma által szintetizált PAI 1 endotél komponensének szintézisére irányuló endoteliális reakció hiányának, és ami még fontosabb, a placenta erei által termelt PAI 2 placenta komponens rendszerének hiányának tekinthetők. Az általunk megfigyelt tényezők lehetséges magyarázata az antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nőknél az endothelsejtek, és mindenekelőtt a placenta erek működésének zavara lehet, valószínűleg az antigén-antitest komplexek endotéliumon történő rögzítése miatt.

Figyelemre méltó, hogy a terhesség második trimeszterében a PRS aktivitása jelentősen csökken, 29%-kal alacsonyabb, mint a kontrollcsoportban.

A fibrinolitikus rendszer értékelése a következő eredményeket mutatta: a plazminogén aktivitás a legtöbb megfigyelés szerint magas volt az első trimeszterben, 102±6,4%, a koncentráció pedig 15,7±0,0 g/l; a második trimeszterben a plazminogén aktivitás még nagyobb ingadozásnak volt kitéve 112% és 277% között, a koncentráció pedig 11,7 g/l és 25,3 g/l között, átlagosan 136,8±11,2%-os koncentrációban 14,5±0,11 g/l-t elérve. A harmadik trimeszterben hasonló állapotok maradtak fenn: a plazminogén aktivitás 104% és 234% között ingadozott (normál érték 126,8±9,9%), a koncentráció pedig 10,8 és 16,3 g/l között, átlagosan 14,5±0,11 g/l. Így az antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nők fibrinolitikus potenciálja meglehetősen magas.

Ezzel szemben a fibrinolízis fő inhibitorának, az alfa2-makroglobulinnak (alfa 2Mg) a tartalma meglehetősen magas volt a terhesség első trimeszterében, 3,2 és 6,2 g/l között ingadozott (normál érték 2,4 g/l), átlagosan 3,36±0,08 g/l; a második trimeszterben pedig 2,9 és 6,2 g/l között, átlagosan 3,82±0,14 g/l.

Hasonló adatokat kaptunk az alfa1-antitripszin (alfa1AT) tartalmával kapcsolatban is, amely a terhesség minden trimeszterében 2,0 és 7,9 g/l között mozgott. Mivel a CL-Mg és az α1-AT késleltetett és közvetett hatású puffergátlók, a fibrinolitikus rendszer aktiválására gyakorolt hatásuk, még magas plazminogén tartalom esetén is, az antifoszfolipid szindrómában szenvedő terhes nőknél a fibrinolitikus potenciál csökkenésében nyilvánult meg, hasonlóan a terhesség fiziológiás lefolyásában megfigyelhetőhöz.

A hemosztázis rendszer felsorolt jellemzői hangsúlyozzák a terhesség alatti hemosztázis kontrollvizsgálatainak nagy fontosságát az antitrombotikus terápia optimalizálása és az iatrogén szövődmények megelőzése érdekében.

A szülés előtti hemosztázis rendszer vizsgálata kimutatta, hogy a hemosztatikus potenciál érintetlen marad, és a vérlemezke-gátló terápia ellenére a vérlemezke-hiperfunkcióra való hajlam továbbra is fennáll.

Figyelembe véve, hogy az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek terhesség alatt antitrombotikus szereket kapnak, és a szülés után nagy a tromboembóliás szövődmények kockázata az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeknél, a hemosztázis vizsgálata a szülés utáni időszakban rendkívül releváns.

A hemostaziogramok alulbecslése, a terápia azonnali leállítása a szülés után gyorsan kialakuló hiperkoagulációhoz és tromboembóliás szövődményekhez vezethet. Tanulmányok kimutatták, hogy a szülés után a véralvadási potenciál továbbra is magas marad, még azokban a megfigyelésekben is, ahol a betegek heparin terápiát kaptak. Célszerű a hemosztázis rendszer vizsgálatát elvégezni a szülés utáni 1., 3. és 5. napon. A vajúdó nők 49%-ánál mérsékelt hiperkoagulációt figyeltek meg, és a vajúdó nők 51%-ánál a hemosztázis rendszer aktiválódását - a hiperkoaguláció fokozódását és a PDF megjelenését - figyelték meg.

Veleszületett hemosztázis rendellenességek

Jelenleg nagy figyelmet fordítanak a genetikailag meghatározott trombofília formáira, amelyek az antifoszfolipid szindrómához hasonlóan tromboembóliás szövődményekkel járnak a terhesség alatt, és bármely szakaszban vetéléshez vezethetnek. Az örökletes trombofília fő okai: az antitrombin, a C és S protein, a heparin kofaktor H hiánya, a XII. faktor hiánya, a disz- és hipoplazminogenémia, a diszfibrinogenémia, a szöveti plazminogén aktivátor hiánya, az V. véralvadási faktor génjének Leiden-mutációja.

Ezen rendellenességek mellett az utóbbi években a hiperhomociszteinémiát örökletes trombofil állapotként osztályozták - olyan állapotként, amelyben a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz enzim örökletes hibája miatt fennáll a vénás és artériás trombózis kialakulásának kockázata, és ezzel összefüggésben a vetélés, amely korai eklampszia kialakulásával járhat. Meg kell jegyezni, hogy az egyik legújabb publikáció megjegyezte, hogy az európai lakosság 11%-ánál észleltek hiperhomociszteinémiát. Más örökletes hemosztázis-zavarokkal ellentétben ezt a patológiát a korai vetélések jellemzik, már az első trimeszterben. Hiperhomociszteinémiában a folsav nagyon hatékony trombózis-megelőzés.

Örökletes trombofíliában szenvedő terhes nők azonosításakor a családi kórtörténet nagyon gondos vizsgálata szükséges. Ha fiatal korban, terhesség alatt, hormonterápia, beleértve az orális fogamzásgátlókat is, közeli hozzátartozóknál tromboembóliás szövődmények előfordulása esetén meg kell vizsgálni az örökletes hemosztázis-zavarokat, amelyek rendkívül magas tromboembóliás szövődmények kockázatát hordozzák.

Az antitrombin inaktiválja a trombint, a IXa, Xa, XIa és XPa faktorokat. Az alfa1-antitrombin hiánya erősen trombogén, és a terhességi trombózisos esetek akár 50%-áért is felelős. A rendellenességek heterogenitása miatt ennek a defektusnak az előfordulása 1:600 és 1:5000 között változik.

A C-protein inaktiválja a Va és VIIIa faktorokat. Az S-protein a C-protein kofaktoraként működik, fokozva annak hatását. A C- és S-protein hiánya 1:500-as gyakorisággal fordul elő. A C-protein szintje a terhesség alatt gyakorlatilag változatlan marad, az S-protein szintje a terhesség második felében csökken, majd a szülés után röviddel visszatér a normális szintre. Ezért, ha az S-proteint terhesség alatt határozzák meg, álpozitív eredmények születhetnek.

Az utóbbi években számos publikáció jelent meg a V faktor gén mutációja, az úgynevezett Leiden-mutáció okozta trombofíliáról. E mutáció következtében a C protein nem befolyásolja a V faktort, ami trombofíliához vezet. Ez a patológia az európai lakosság 9%-ánál fordul elő. Ezt a mutációt DNS-vizsgálattal kell megerősíteni a V Leiden-faktor kimutatására. A Leiden-mutáció előfordulási gyakorisága jelentősen változik. Így svéd kutatók szerint a trombózissal küzdő terhes nők körében ennek a hemosztázis-zavarnak az előfordulási gyakorisága 46-60% között volt, míg Angliában - csak 14%, Skóciában pedig - 8%.