A hiperandrogenizmus mint a terhesség meghiúsulásának oka

A vetéléshez vezető hormonális rendellenességek között igen nagy helyet foglal el a hiperandrogenizmus - egy kóros állapot, amelyet az androgének szekréciójának és anyagcseréjének megváltozása okoz. Számos tanulmány szerint a menstruációs ciklus zavarainak 46-77%-át, az endokrin meddőség 60-74%-át és a vetélések 21-32%-át valamilyen mértékben a hiperandrogenizmus okozza. A hiperandrogenizmus egyik súlyos következménye az endokrin meddőség. A vetélést a hiperandrogenizmus törölt "nem klasszikus", "késői kezdetű" formái jellemzik, amelyeknél a legnehezebb azonosítani az androgénfelesleg forrását, felmérni a patogenezist, a diagnózist és a kezelési taktikát.

Mellékvese eredetű hiperandrogenizmus– „törölt” formái – adataink szerint a hiperandrogenizmusban szenvedő nők 30%-ánál a vetélés vezető tényezői. A mellékvesekéreg három zónából áll: a zona glomerulosa, amely aldoszteront termel; a zona fasciculata, amely kortizolt termel; és a zona reticularis, amely nagyobb mértékben androgéneket, kisebb mértékben kortizolt termel. Az anyagcsere folyamatában az enzimrendszerek hibája számos zavart okoz a hormonbioszintézis útvonalaiban, ami prekurzorok felhalmozódásához vezet az enzimrendszer hibája felett. Az autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődő ilyen hibák különböző enzimeket érintenek, és azok különböző súlyosságú hiányát okozzák, ami meghatározza a klinikai tünetek eltérő súlyosságát.

A mellékvesék által termelt fő androgének a DHEA, a DHEA-S és az androsztendion. Ezek gyenge androgének, de a test szöveteiben, különösen a zsírban, aktívabb androgénné - tesztoszteronná és dihidrotesztoszteronná - alakulnak át.

Ha az ACTH szerepe a kortizol és az mineralokortikoidok szintézisében egyértelműen bizonyított, akkor az androgének szintéziséhez az ACTH mellett más stimuláló faktorok is szükségesek.

A dexametazon adagolása, amely teljesen elnyomja a kortizol termelést, nem képes 20% alá csökkenteni az androgénszintet, de ennek ellenére a dexametazon gyorsabban gátolja az androgén szekréciót, mint a kortizol, és gyorsabban helyreáll, annak ellenére, hogy szintjük nem csökken teljesen. Megállapították, hogy a prolaktin részt vesz az androgének szintézisében, de a kortizol és az androsztendion nem.

Úgy tűnik, hogy az inzulinszerű növekedési faktor serkenti plazmaszintjüket. A keringő szteroid hormonok a plazmában fehérjékhez kötve találhatók - kortikoszteron-kötő globulin (CBG vagy transzkortin), tesztoszteron-kötő globulin (TeBg) és albumin. Szabad hormonok kis mennyiségben vannak jelen.

Az adrenogenitális szindróma nem klasszikus, látens formái felnőttkorban kezdenek megnyilvánulni, és a policisztás petefészek szindrómára hasonlítanak, de ezeket a feltételeket meg kell különböztetni, mivel a kezelési taktikák eltérőek.

Az androgének metabolitok formájában ürülnek a vizelettel, amelyeket 17-ketoszteroidokba csoportosítanak. Ezen metabolitok szintje alapján megítélhető a hiperandrogenizmus szintje, de nem a forrásuk.

Az androgén mellékvese eredetű forrását a vérben található magas 17a-hidroxiprogeszteron és dehidroepiandroszteron-szulfát szint jelzi. A látens formában jelentkező rendellenesség diagnosztizálásakor funkcionális vizsgálatokra van szükség. Ha a 17a-hidroxiprogeszteron szintje meghaladja az 500 ng/dl-t, további vizsgálatot nem végeznek, a diagnózis egyértelmű.

Ha a 17 ONP szintje meghaladja a 200 ng/dl-t, de kevesebb, mint 500 ng/dl, ACTH-tesztet végzünk (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravénásan, egy óra elteltével - kontroll). Ha a 17a-hidroxiprogeszteron szintje több mint 1000 ng/dl-lel, egyes adatok szerint 236-392%-kal emelkedik, akkor az adrenogenitális szindróma nem klasszikus formájának diagnózisa állítható fel.

Az adrenogenitális szindróma autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amely a HLA (fő hisztokompatibilitási komplex) zónában a 6. kromoszóma rövid karján található 21-hidroxiláz géneken keresztül öröklődik. Jelenleg a 21-hidroxiláz gént CYP21-nek nevezik, homogénje pedig a CYP21P pszeudogén.

A 21-hidroxiláz gének és a HLA rendszer (B14.B35) közötti szoros kapcsolat lehetővé teszi számunkra, hogy azonosítsuk az aktív gének lehetséges hordozóit ebben a patológiában a veszélyeztetett családokban.

Felmerült, hogy a 21-hidroxiláz-hiány allélvariánsainak lokusza a hiány különböző mértékeit határozza meg, ami a betegség fenotípusosan eltérő formáihoz (klasszikus, látens vagy látens) vezet.

Amikor a 11-béta-hidroxiláz – egy olyan enzim, amely a 11-dezoxikortizol kortizollá, a dezoxikortikoszteron pedig kortikoszteronná alakításáért felelős – károsodik, a kortizol termelése csökken, az ACTH szintje pedig kompenzációként megnő, a dezoxikortizol és a dezoxikortikoszteron, a DHEA és az androsztendion termelése pedig fokozódik.

A betegség fogamzóképes korban jelentkezhet, tünetei eltűnnek, és jellemző rá a hirsutizmus, menstruációs zavarok. A klasszikus formában a betegséget nagyon korai kezdet jellemzi, néha már a születés pillanatától kezdve (sópazarló adrenogenitális szindróma), kifejezett virilizáció, magas vérnyomás, és gyakran myopathia, retinopátia kíséri. A 11-hidroxiláz gén a 8-as kromoszóma hosszú karján található, és a HLA-rendszerrel nem azonosítottak kapcsolatot.

Minden betegnél emelkedett volt a plazma androgén- és deoxikortizolszintje, különösen ACTH-stimuláció után.

A 3-béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz hiánya meglehetősen ritka, de ez az enzim részt vesz mind a mellékvesék, mind a petefészkek anyagcseréjében, és felelős a progeszteron szintéziséért pregnenolonból. Hiánya esetén a kortizol termelése zavart szenved, és a felesleges pregnenolon dehidroepiandroszteronná alakul.

E rendszer részleges hibája esetén felnőtt nőknél enyhe hirsutizmus léphet fel (a DHEA és a DHEA-S gyenge androgének), de vannak olyan menstruációs cikluszavarok is, amelyek a policisztás ovárium szindrómában előfordulóakhoz hasonlítanak.

Az adrenogenitális szindróma ezen formáját főként mellékvese-daganat esetén figyelik meg. Leggyakrabban a daganat csak egy mellékvesét érint, így a kortizol és az ACTH termelése egyensúlyban marad.

A mellékvesekéreg retikuláris zónájának hiperpláziája vagy benne daganat kialakulása esetén, ami a mellékvese más rétegeinek sorvadásához vezet, az adrenogenitális szindróma kombinálható Addison-kórral - a mellékvesekéreg primer elégtelenségével. A retikuláris és fascikuláris zónák hiperpláziájával adrenogenitális szindróma és Cushing-szindróma alakul ki.

Az ilyen súlyos betegségek azonban nem jellemzőek a vetélésre.

A terhességmegszakítás mechanizmusa a látens adrenogenitális szindróma formáiban a hormonális anyagcsere folyamatainak zavara, az anovuláció jelenléte és a menstruációs ciklus hiányos második fázisa miatt következik be, amely az adrenogenitális szindróma látens formájának klinikai megnyilvánulásaként szolgál. A betegség klasszikus formájában amenorrhoea és meddőség figyelhető meg.

Mellékvese-hiperandrogenizmussal járó habituális vetélésben szenvedő betegeknél emelkedett 17-OP, 17KS és DHEA szintet figyeltek meg, ami a szteroidogenezis károsodására utal, hasonlóan a 21-hidroxiláz-hiányos késői kezdetű adrenogenitális szindrómához. A dexametazon teszt után a 17KS, DHEA, 17-OP és kortizol szintjének jelentős csökkenését (80,9%, 92%, 75,8% és 90%-kal) mutatták ki. Az enyhe hiperandrogenizmus jeleit mutató és enyhén megváltozott bazális hormonszintű nőknél a kortizol, a DHEA és a 17-OP koncentrációjának nem megfelelő emelkedése (236-392%-kal) az ACTH-teszt után a mellékvese-hiperandrogenizmus rejtett formáit mutatta. A betegek 90,5%-ánál ebben a csoportban rendszeres kétfázisú menstruációs ciklus, enyhe hirsutizmus (hirsutizmus szám 9,4±0,6) volt megfigyelhető, azaz a hiperandrogenizmus klinikai tünetei gyengén kifejeződtek. A betegek 76,2%-ának volt már előfordult rendszeres vetélés, 23,8%-ának pedig másodlagos meddősége.

A petefészek eredetű hiperandrogenizmust - a policisztás petefészek szindrómát csak a vetélési osztályra jelentkezők 12,1%-ánál észlelték a sikeres meddőségi kezelés utáni terhességmegszakítás miatt.

A betegek ezen kategóriájában a terhesség bonyolult lefolyása miatt úgy döntöttünk, hogy a hiperandrogenizmus ezen formájára összpontosítunk, bár jellemző vonása a meddőség, a szabálytalan menstruáció, akár amenorrhoea, és a hirsutizmus. Az androgén-hiperprodukció fő forrása ebben a betegcsoportban a petefészkek. A citokróm p450c17, egy androgénképző enzim a petefészkekben és a mellékvesékben szabályozatlan állapota nyilvánvalóan a policisztás ovárium szindróma kialakulásának központi patogenetikai mechanizmusa.

A policisztás ovárium szindróma okai máig sem tisztázottak. Úgy vélik, hogy ez a betegség az adrenarche-val kezdődik. Az adrenarche során a mellékvesekéreg retikuláris zónája stimulálódik (hasonlóan ahhoz, ami stressz során történik), ami a mellékvesék fokozott androgénszekréciójához, és ennek következtében a periférián (zsírszövet, bőr) fokozott ösztrogének termelődéséhez vezet. A megnövekedett ösztrogénszint felborítja az LH/FSH arányt, ami serkenti a petefészkeket az androgéntermelésre. A szindróma androgén alapja a mellékvesékről a petefészkekre helyeződik át. A policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegek 50%-ánál figyelhető meg a mellékvesekéreg károsodott androgénszekréciója, és a hiperandrogenizmusnak ezt a kombinált formáját leggyakrabban klinikánkon vetéléses és hiperandrogenizmussal küzdő nők vizsgálatakor figyelik meg.

Bizonyítékok vannak a policisztás ovárium szindróma öröklődésére X-kromoszómához kötött patológiaként.

Ez a szindróma nem kapcsolódik a hipotalamusz-hipofízis-petefészek rendszer zavaraihoz. A perifériás szövetekben a túlzott androgéntermelés aromatizációja következtében az ösztrogének, főként az ösztron szintje megemelkedik, az EVE arány felborul. A visszacsatolási mechanizmus szerint az FSH szintje gátolt, és ennek megfelelően az LH szintje is emelkedik, ami az androgének további stimulációjához vezet. Magas androgénszint esetén a follikuláris atresia nagyon korán elkezdődik. A follikuláris atresia az FSH csökkenéséhez és az LH növekedéséhez vezet. Ugyanakkor fokozódik a GnRH pulzusszekréciója, amit a progeszterontermelés csökkenése és az opioid-dopaminerg gátló hatások disszociációja okoz. Az emelkedett ösztrogénszint, amely nem ciklikus változásoknak van kitéve, önfenntartó krónikus anovulációs állapotot okoz.

A petefészek hiperandrogenizmusban szenvedő betegek körülbelül fele elhízott. Ezeknél a betegeknél gyakran megfigyelhető a hiperinzulinémiás és az inzulinrezisztencia, de ez valószínűbb az elhízás, mint a hiperandrogenizmus miatt. A policisztás ovárium szindrómában az inzulin a gonadotropin szekréciótól függetlenül megváltoztatja a szteroidogenezist. Az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor I jelen van a petefészek stromális sejtjeiben, és a policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegek 50%-ánál specifikus defektust (csökkent autofoszforilációt) figyelnek meg az inzulinreceptorokhoz való kötődésben. E tekintetben a policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegeknél gyakran alakul ki cukorbetegség, és a terhesség alatt ellenőrizni kell a glükóztoleranciát. A szénhidrát-anyagcsere normalizálódása a fogyással érhető el, ami az androgénszintet is csökkenti.

A policisztás ovárium szindróma diagnózisa klinikai, hormonális vizsgálati és ultrahangos adatokon alapul. A kutatási adatok szerint a policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegeknél az androgenizáció kifejezettebb tünetei figyelhetők meg: a szőrösség száma 15,2 ± 0,6; megnövekedett testtömegindex (26,3 ± 0,8). Minden betegnél oligomenorrhoea, anovuláció, a generatív funkciók jelentős csökkenése (primer meddőség a kórtörténetben, és megszakított terhesség után 64,7%-nál másodlagos meddőség) fordult elő.

A hormonális vizsgálat minden betegnél magas LH- és T-koncentrációt, valamint emelkedett FSH-szintet mutatott ki. Az ultrahangvizsgálat a betegek 78,6%-ánál megnagyobbodott petefészkeket mutatott ki, jellegzetes képpel - megnövekedett petefészektérfogat, stromális hiperplázia, több mint 10 atretikus tüsző, 5-10 mm méretűek, amelyek a periférián helyezkednek el egy megvastagodott tok alatt.

Vegyes hiperandrogenizmus - ez a betegcsoport a legheterogénebb a hormontartalom (valamint a klinikai paraméterek) tekintetében. A hiperandrogenizmusban szenvedő nők kontingense között ez a csoport volt a legnagyobb, és 57,9%-ot tett ki. Jellemző erre a csoportra a DHEA szintjének megbízható emelkedése (p < 0,001) és a mérsékelt hiperprolaktinémia (p < 0,001). A mellékvese hiperandrogenizmusban szenvedő nők hormonális paramétereihez képest a vegyes formában szenvedő betegeknél nem volt megbízható 17-OP-emelkedés, és a 17KS kiválasztási szintje csak a nők 51,3%-ánál volt magasabb. A petefészek hiperandrogenizmusban szenvedő betegek hormontartalmának megkülönböztető jellemzője az LH mérsékelt emelkedése volt normál FSH-értékek mellett; a betegek 1/3-ánál az FSH-tartalom csökkent.

A vegyes hiperandrogenizmusban szenvedő betegek klinikai képe a mellékvese- és petefészek-hiperandrogenizmusban szenvedő betegekre jellemző tüneteket mutatta. A nők 49,9%-ánál a menstruációs ciklus zavara (oligomenorrhoea, amenorrhoea) jelentkezett, anovuláció és meddőség jelentkezett. Az ultrahangvizsgálat adatai szerint a betegek 46,1%-ánál megnagyobbodott petefészkek, 69,2%-ánál pedig a policisztás ovárium szindrómára jellemző mikrocisztás elváltozások voltak megfigyelhetők.

Az emelkedett 17KS-szinttel rendelkező betegek szőrösségének száma (18,3 ± 1,0) és BMI-je (26,5 ± 0,7) szignifikánsan magasabb volt, mint a normális 17KS-szinttel rendelkező nőknél ebben a csoportban. A betegek többségénél (96%) EEG-elváltozások, 60,6%-ánál koponyaűri elváltozások voltak. Minden második beteg életében stresszes helyzetek, sérülések és magas fertőző index volt megfigyelhető.

A dexamvtasone és az emberi koriongonadotropin teszt alkalmazásalehetővé tette számunkra, hogy azonosítsuk a túlzott androgéntartalom vegyes forrását: a 17KS szintjének növekedésére való hajlamot, a tesztoszteron és a 17-hidroxiprogeszteron tartalmának megbízható növekedését a hCG-vel történő stimuláció után, dexametazon szedése közben.

A hiperandrogenizmusban szenvedő nőkön végzett orvosi-genetikai vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a mellékvese és kevert hiperandrogenizmusban szenvedő nők 14,3%-ánál fordult elő familiáris reproduktív diszfunkció és hirsutizmus. Az ilyen hiperandrogenizmusban szenvedő betegek rokonainál a populációs adatokhoz képest a meddőség előfordulása négyszer, a vetélések tízszer, a menstruációs ciklus zavarai tizenegyszer, a hirsutizmus pedig tizennégyszer volt gyakoribb. A petefészek hiperandrogenizmusban szenvedő betegeknél a betegség genetikai jellege kevésbé volt kifejezett. Ugyanakkor a betegek 50%-ánál előfordult családi hirsutizmus, menstruációs ciklus zavarok, spontán vetélések és veleszületett rendellenességek.

Különböző típusú hiperandrogenizmusban szenvedő, vetélésen átesett betegeken végzett klinikai és hormonális vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a formák lényegében egyetlen patológia klinikai polimorfizmusának megnyilvánulásai, amelyek a kóros folyamat időtartamától és mélységétől függenek, és egyetlen kiváltó okkal rendelkeznek - a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-petefészek kapcsolatok zavarával a női test fejlődésének különböző szakaszaiban. Ezen rendellenességek kialakulásában jelentős szerepet játszanak a környezeti tényezők (különböző betegségek, fertőzések, sérülések, pszicho-emocionális stressz stb.), amelyek a súlyos genetikai háttérrel rendelkező betegeknél a kóros folyamat kiváltó okai. A kapott adatok szerint a mellékvese-hiperandrogenizmusban szenvedő betegek a betegség kezdeti stádiumának tulajdoníthatók. Ezt bizonyítják a klinikai és hormonális állapot jellemzői, az enyhén kifejezett androgenizációs tünetek, a rehabilitált betegek magas gyakorisága. Ahogy a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer zavarai elmélyülnek, a petefészkek is bekapcsolódnak a kóros folyamatba, bennük strukturális és funkcionális zavarok jelennek meg, ami súlyosabb, vegyes patológiai formák kialakulásához vezet, amelyek jelentős nehézségeket okoznak a diagnózisban és a kezelésben, és rendkívül nagy nehézségeket okoznak a terhesség kezelésében ebben a betegcsoportban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]