Terhesség és megtermékenyítés

A legtöbb orvos az utolsó menstruáció első napját tekinti a terhesség kezdetének. Ezt az időszakot „menstruációs kornak” nevezik, és körülbelül két héttel a megtermékenyítés előtt kezdődik. Íme néhány alapvető információ a megtermékenyítésről:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Peteérés

Minden hónapban a nő egyik petefészke bizonyos számú éretlen petesejtet kezd el fejleszteni egy kis, folyadékkal töltött zsákban. Az egyik zsák befejezi az érését. Ez a "domináns tüsző" elnyomja a többi tüsző növekedését, amelyek így leállnak a növekedésben és elfajulnak. Az érett tüsző megreped, és a petesejtek kiszabadulnak a petefészkéből (ovuláció). Az ovuláció általában két héttel a nő következő menstruációs időszaka előtt következik be.

A sárgatest fejlődése

Az ovuláció után a megrepedt tüszőből sárgatest alakul ki, amely kétféle hormont választ ki – progeszteront és ösztrogént. A progeszteron segít felkészíteni a méhnyálkahártyát (a méh nyálkahártyáját) az embrió beágyazódására azáltal, hogy megvastagítja azt.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A petesejt felszabadulása

A petesejt kiszabadul és a petevezetékbe jut, ahol addig marad, amíg a megtermékenyítés során legalább egy spermium be nem jut bele (petesejt és spermium, lásd alább). A petesejt az ovulációt követő 24 órán belül megtermékenyíthető. Az ovuláció és a megtermékenyítés átlagosan két héttel az utolsó menstruáció után következik be.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Menstruációs ciklus

Ha a spermium nem termékenyíti meg a petesejtet, az és a sárgatest is elfajul; a megemelkedett hormonszint is eltűnik. A méhnyálkahártya funkcionális rétege ezután leválik, ami menstruációs vérzéshez vezet. A ciklus ismétlődik.

Megtermékenyítés

Ha egy spermium eléri az érett petesejtet, megtermékenyíti azt. Amikor egy spermium eléri a petesejtet, a petesejt fehérjeburkában változás történik, amely többé nem engedi be a spermiumokat. Ezen a ponton rögzül a gyermek genetikai információi, beleértve a nemét is. Az anya csak X kromoszómákat ad (anya=XX); ha egy Y spermium termékenyíti meg a petesejtet, a gyermek fiú (XY) lesz; ha egy X spermium termékenyül meg, a gyermek lány (XX) lesz.

A megtermékenyítés nem csupán a petesejt és a spermium maganyagának összegződése, hanem összetett biológiai folyamatok összessége. A petesejtet granulosa sejtek, az úgynevezett corona radiata veszi körül. A corona radiata és a petesejt között alakul ki a zona pellucida, amely specifikus receptorokat tartalmaz a spermiumok számára, megakadályozza a polispermiát, és biztosítja a megtermékenyített petesejt mozgását a petevezetéken keresztül a méhbe. A zona pellucida a növekvő petesejt által kiválasztott glikoproteinekből áll.

A meiózis az ovuláció során folytatódik. A meiózis újraindulása az ovuláció előtti LH-csúcs után figyelhető meg. Az érett oocitában a meiózis a maghártya elvesztésével, a kromatin kétértékű összeszerelődésével és a kromoszómák szétválásával jár. A meiózis a poláris test felszabadulásával ér véget a megtermékenyítés során. A meiózis normális folyamatához magas ösztradiolkoncentráció szükséges a tüszőfolyadékban.

A hím csírasejtek a csíracsatornácskákban a mitotikus osztódás eredményeként elsőrendű spermatocitákat hoznak létre, amelyek a női petesejthez hasonlóan több érési szakaszon mennek keresztül. A meiotikus osztódás eredményeként másodrendű spermatociták alakulnak ki, amelyek a kromoszómák számának felét (23) tartalmazzák. A másodrendű spermatociták spermatidákká érnek, és mivel már nem osztódnak, spermiumokká alakulnak. Az érés egymást követő szakaszainak halmazát spermatogén ciklusnak nevezzük. Emberben ez a ciklus 74 nap alatt befejeződik, és a differenciálatlan spermatogónium egy magasan specializált spermiummá alakul, amely képes önálló mozgásra, és rendelkezik a petesejtbe való behatoláshoz szükséges enzimkészlettel. A mozgáshoz szükséges energiát számos tényező biztosítja, beleértve a cAMP-t, a Ca2 ^+-t, a katekolaminokat, a fehérje motilitási faktorát és a fehérje karboximetilázt. A friss spermiumban jelen lévő spermiumok nem képesek megtermékenyítésre. Ezt a képességet akkor szerzik meg, amikor belépnek a női nemi szervekbe, ahol elveszítik a membránantigént - kapacitáció történik. A petesejt viszont egy olyan terméket választ ki, amely feloldja a spermium fejmagját borító akroszómális vezikulákat, ahol az apai eredetű genetikai alap található. Úgy tartják, hogy a megtermékenyítési folyamat a petevezeték ampulláris szakaszában zajlik. A petevezeték tölcsére aktívan részt vesz ebben a folyamatban, szorosan illeszkedik a petefészek szakaszához, amelynek felszínén kiálló tüsző, és mintegy beszívja a petesejtet. A petevezetékek hámja által kiválasztott enzimek hatására a petesejt kiszabadul a corona radiata sejtjeiből. A megtermékenyítési folyamat lényege a női és férfi reproduktív sejtek egyesülése, fúziója, amelyek a szülőgeneráció organizmusaitól elkülönülnek, egy új sejtté - zigótává -, amely nemcsak egy sejt, hanem egy új generációs organizmus is.

A spermium főként a saját magját juttatja a petesejtbe, amely a petesejt maganyagával egyesülve egyetlen zigóta sejtmagot alkot.

A petesejt érésének és megtermékenyítésének folyamatát összetett endokrin és immunológiai folyamatok biztosítják. Etikai kérdések miatt ezeket a folyamatokat az emberekben nem vizsgálták kellőképpen. Tudásunk főként állatkísérletekből származik, amelyeknek sok közös vonásuk van az emberi folyamatokkal. Az in vitro fertilizációs programokban kifejlesztett új reprodukciós technológiáknak köszönhetően az emberi embriófejlődés szakaszait a blasztociszta stádiumig in vitro vizsgálták. Ezen tanulmányoknak köszönhetően nagy mennyiségű anyag halmozódott fel a korai embriófejlődés mechanizmusainak, a petevezetéken keresztüli mozgásának és a beágyazódásnak a tanulmányozásáról.

A megtermékenyítés után a zigóta a petevezeték mentén halad, komplex fejlődési folyamaton megy keresztül. Az első osztódás (a két blasztomerből álló szakasz) csak a megtermékenyítést követő 2. napon következik be. Ahogy a zigóta a petevezeték mentén halad, teljes aszinkron hasadáson megy keresztül, ami morula kialakulásához vezet. Ekkorra az embrió megszabadul a vitellintől és az átlátszó membránoktól, és a morula stádiumban az embrió belép a méhbe, egy laza blasztomer komplexumot képviselve. A petevezetéken való áthaladás a terhesség egyik kritikus pillanata. Megállapították, hogy a petevezeték hámja és a petevezeték hámja közötti kapcsolatot egy autokrin és parakrin útvonal szabályozza, amely olyan környezetet biztosít az embriónak, amely elősegíti a megtermékenyítés és a korai embrionális fejlődés folyamatait. Úgy vélik, hogy ezen folyamatok szabályozója a gonadotrop felszabadító hormon, amelyet mind a preimplantációs embrió, mind a petevezeték hámja termel.

A petevezetékek hámja GnRH-t és GnRH-receptorokat expresszál, amelyek ribonukleinsav (mRNS) és fehérjék hírvivői. Kiderült, hogy ez az expresszió ciklusfüggő, és főként a ciklus sárgatestfázisában jelenik meg. Ezen adatok alapján egy kutatócsoport úgy véli, hogy a petevezeték GnRH-ja jelentős szerepet játszik az autokrin-parakrin útvonal szabályozásában a megtermékenyítésben, a korai embriófejlődésben és a beágyazódásban, mivel a méh hámjában a "beágyazódási ablak" maximális fejlődésének időszakában jelentős mennyiségű GnRH-receptor található.

Kimutatták, hogy a GnRH, az mRNS és a fehérje expressziója megfigyelhető az embrióban, és ez fokozódik, ahogy a morula blasztocisztává alakul. Úgy vélik, hogy az embrió kölcsönhatása a petevezeték hámjával és a méhnyálkahártyával a GnRH rendszeren keresztül történik, amely biztosítja az embrió fejlődését és az endometrium receptivitását. És ismét sok kutató hangsúlyozza az embrió szinkron fejlődésének és az interakció minden mechanizmusának szükségességét. Ha az embrió transzportja valamilyen okból késik, a trofoblaszt invazív tulajdonságait megmutathatja, mielőtt bejutna a méhbe. Ebben az esetben petevezeték-terhesség léphet fel. Gyors mozgás esetén az embrió bejut a méhbe, ahol az endometriumnak nincs receptivitása, és a beágyazódás nem történhet meg, vagy az embrió a méh alsó részeiben reked, azaz egy olyan helyen, amely kevésbé alkalmas a petesejt további fejlődésére.

[ 12 ], [ 13 ]

Petesejt-beültetés

A megtermékenyítést követő 24 órán belül a petesejt aktívan osztódni kezd sejtekre. Körülbelül három napig marad a petevezetékben. A zigóta (megtermékenyített petesejt) tovább osztódik, lassan halad lefelé a petevezetékben a méhbe, ahol a méhnyálkahártyához tapad (beágyazódás). A zigóta először sejtcsoporttá, majd üreges sejtgolyóvá, vagy blasztocisztává (embrionális zsákká) válik. A beágyazódás előtt a blasztociszta kibújik védőburka alól. Ahogy a blasztociszta közeledik a méhnyálkahártyához, a hormonális folyamatok elősegítik a megtapadását. Egyes nők a beágyazódás során néhány napig pecsételő vérzést vagy enyhe vérzést tapasztalnak. A méhnyálkahártya megvastagszik, és a méhnyakot nyálkás réteg zárja le.

Három hét leforgása alatt a blasztociszta sejtek sejtcsoporttá fejlődnek, létrehozva a baba első idegsejtjeit. A babát a megtermékenyítés pillanatától a terhesség nyolcadik hetéig embriónak, ezt követően pedig magzatnak nevezzük a születéséig.

A beágyazódási folyamat csak akkor lehetséges, ha a méhbe jutó embrió elérte a blasztociszta stádiumot. A blasztociszta a sejtek belső részéből - az endodermából - áll, amelyből maga az embrió felépül, és a sejtek külső rétegéből - a trophektodermából - a méhlepény előfutárából. Úgy vélik, hogy a preimplantációs stádiumban a blasztociszta preimplantációs faktort (PIF), vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF), valamint a VEGF mRNS-ét és fehérjéjét expresszálja, ami lehetővé teszi az embrió számára, hogy nagyon gyorsan angiogenezist hajtson végre a sikeres méhlepénybeágyazódáshoz, és megteremti a további fejlődéséhez szükséges feltételeket.

A sikeres beágyazódáshoz szükséges, hogy az endometriális sejtek differenciálódásában minden szükséges változás megjelenjen az endometriumban, amely a „beágyazódási ablak” megjelenéséhez szükséges, ami normális esetben az ovuláció utáni 6-7. napon figyelhető meg, és hogy a blasztociszta elérje az érettség egy bizonyos szakaszát, és a proteázok aktiválódjanak, ami elősegíti a blasztociszta endometriumba jutását. „Az endometrium receptivitása az endometrium időbeli és térbeli változásainak komplexumának a csúcspontja, amelyet szteroid hormonok szabályoznak.” Az „beágyazódási ablak” megjelenésének és a blasztociszta érésének folyamatainak szinkronban kell lenniük. Ha ez nem történik meg, a beágyazódás nem következik be, vagy a terhesség korai szakaszában megszakad.

A beágyazódás előtt az endometrium felszíni hámját mucin borítja, amely megakadályozza a blasztociszta idő előtti beágyazódását és véd a fertőzésektől, különösen a Muc1-episzialin, amely egyfajta barrier szerepet játszik a női reproduktív traktus fiziológiájának különböző aspektusaiban. Mire a "beágyazódási ablak" megnyílik, a mucin mennyiségét az embrió által termelt proteázok elpusztítják.

A blasztociszta endometriumba való beágyazódása két szakaszból áll: 1. szakasz - két sejtszerkezet összenövése, és 2. szakasz - az endometrium sztrómájának dekidualizációja. Rendkívül érdekes kérdés, hogy az embrió hogyan azonosítja a beágyazódás helyét, amely még mindig nyitva marad. Attól a pillanattól kezdve, hogy a blasztociszta belép a méhbe, a beágyazódás megkezdéséig 2-3 nap telik el. Elméletileg feltételezzük, hogy az embrió oldható faktorokat/molekulákat választ ki, amelyek az endometriumra hatva felkészítik azt a beágyazódásra. Az adhézió kulcsszerepet játszik a beágyazódási folyamatban, de ez a folyamat, amely lehetővé teszi két különböző sejttömeg összetartását, rendkívül összetett. Hatalmas számú tényező játszik benne szerepet. Úgy vélik, hogy az integrinek vezető szerepet játszanak a beágyazódás idején az adhézióban. Az integrin-01 különösen jelentős; expressziója a beágyazódáskor fokozódik. Maguk az integrinek azonban nem rendelkeznek enzimatikus aktivitással, és fehérjékhez kell kapcsolódniuk ahhoz, hogy citoplazmatikus jelet generáljanak. Egy japán kutatócsoport által végzett kutatás kimutatta, hogy a RhoA nevű kis guanozin-trifoszfát-kötő fehérjék az integrineket aktív integrinné alakítják, amely képes részt venni a sejtadhézióban.

Az integrinek mellett az adhéziós molekulák közé tartoznak olyan fehérjék is, mint a trofinin, a bustin és a tastin.

A trofinin egy membránfehérje, amely az endometriális hám felszínén expresszálódik a beágyazódás helyén, valamint a blasztociszta trophektoderma apikális felszínén. A bustin és a tustin citoplazmatikus fehérjék, amelyek a trofininnel együttműködve aktív adhéziós komplexet képeznek. Ezek a molekulák nemcsak a beágyazódásban, hanem a méhlepény további fejlődésében is részt vesznek. Az extracelluláris mátrix molekulák, az oszteokantin és a laminin, az adhézióban vesznek részt.

Rendkívül fontos szerepet kapnak a különféle növekedési faktorok. A kutatók különös figyelmet fordítanak az inzulinszerű növekedési faktorok és az azokat kötő fehérjék, különösen az IGFBP szerepére a beágyazódásban. Ezek a fehérjék nemcsak a beágyazódási folyamatban játszanak szerepet, hanem az érrendszeri reakciók modellezésében és a miometrium növekedésének szabályozásában is. Paria és munkatársai (2001) szerint a beágyazódási folyamatokban jelentős szerepet játszik a heparin-kötő epidermális növekedési faktor (HB-EGF), amely mind az endometriumban, mind az embrióban expresszálódik, valamint a fibroblaszt növekedési faktor (FGF), a csontmorfogenetikus fehérje (BMP) stb. Az endometrium és a trofoblaszt két sejtrendszerének összetapadása után megkezdődik a trofoblaszt inváziós fázisa. A trofoblaszt sejtek proteáz enzimeket választanak ki, amelyek lehetővé teszik, hogy a trofoblaszt „bepréselődjön” a sejtek közé a stromába, és a metalloproteáz (MMP) enzimmel lizálva az extracelluláris mátrixot. A trofoblaszt inzulinszerű növekedési faktor II a trofoblaszt legfontosabb növekedési faktora.

A beágyazódáskor a teljes endometriumot immunkompetens sejtek hatják át, amelyek a trofoblaszt-endometrium interakció egyik legfontosabb összetevője. Az embrió és az anya közötti immunológiai kapcsolat a terhesség alatt hasonló a graft-recipiens reakciók során megfigyelthez. Úgy vélték, hogy a méhbe történő beágyazódást hasonló módon szabályozzák, a T-sejtek a méhlepény által expresszált magzati alloantigéneket felismerik. A legújabb tanulmányok azonban kimutatták, hogy a beágyazódás egy új allogén felismerési útvonalat foglalhat magában, amely az NK-sejteken, nem pedig a T-sejteken alapul. A trofoblaszt nem expresszál HLAI-t vagy II. osztályú antigéneket, de expresszálja a polimorf HLA-G antigént. Ez az apai eredetű antigén adhéziós molekulaként szolgál a nagy szemcsés leukociták CD8 antigénjeihez, amelyek száma a lutein fázis közepén növekszik az endometriumban. Ezek a CD3-CD8+ CD56+ markerekkel rendelkező NK-sejtek funkcionálisan inertebbek a Th1-asszociált citokinek, például a TNFcc és az IFN-γ termelésében a CD8-CD56+ deciduális szemcsés leukocitákhoz képest. Ezenkívül a trofoblaszt alacsony kötődési kapacitású (affinitású) receptorokat expresszál a TNFa, IFN-γ és GM-CSF citokinek iránt. Ennek eredményeként a Th2-n keresztüli válasz által kiváltott magzati antigénekre domináns válasz alakul ki, azaz nem túlnyomórészt gyulladáskeltő citokinek termelődése történik, hanem éppen ellenkezőleg, szabályozó citokinek (il-4, il-10, il-13 stb.). A Th1 és Th2 közötti normális egyensúly elősegíti a sikeresebb trofoblaszt inváziót. A gyulladáskeltő citokinek túlzott termelése korlátozza a trofoblaszt inváziót és késlelteti a normális méhlepényi fejlődést, aminek következtében csökken a hormonok és fehérjék termelése. Ezenkívül a T-citokinek fokozzák a protrombin kináz aktivitását és aktiválják a koagulációs mechanizmusokat, trombózist és trofoblaszt leválást okozva.

Ezenkívül az immunszuppresszív állapotot befolyásolják a magzat és az amnion által termelt molekulák - a fetuin és a spermin. Ezek a molekulák gátolják a TNF termelését. A trofoblaszt sejteken való expressziója gátolja az NK-sejt receptorokat, és ezáltal csökkenti az immunológiai agressziót a behatoló trofoblaszttal szemben.

A deciduális stromális sejtek és az NK sejtek GM-CSF, CSF-1, aINF és TGFbéta citokineket termelnek, amelyek szükségesek a trofoblaszt növekedéséhez és fejlődéséhez, proliferációjához és differenciálódásához.

A trofoblaszt növekedésének és fejlődésének eredményeként fokozódik a hormontermelés. A progeszteron különösen fontos az immunkapcsolatok szempontjából. A progeszteron lokálisan serkenti a placentafehérjék, különösen a TJ6 fehérje termelését, kötődik a CD56+16+ deciduális leukocitákhoz, ami azok apoptózisát (természetes sejthalált) okozza.

A trofoblasztok növekedésére és a méh spirális arterioláinak inváziójára válaszul az anya antitesteket termel (blokkoló), amelyek immuntróf funkcióval rendelkeznek, és blokkolják a helyi immunválaszt. A méhlepény immunológiailag privilegizált szervvé válik. Normálisan fejlődő terhesség esetén ez az immunegyensúly a terhesség 10-12. hetére alakul ki.

Terhesség és hormonok

A humán koriongonadotropin egy olyan hormon, amely a megtermékenyítés pillanatától megjelenik az anya vérében. A méhlepény sejtjei termelik. Ez egy olyan hormon, amelyet terhességi teszttel kimutatnak, azonban a szintje csak az utolsó menstruáció első napja után 3-4 héttel válik annyira magassá, hogy kimutatható legyen.

A terhesség fejlődésének szakaszait trimesztereknek, vagy 3 hónapos időszakoknak nevezik, mivel az egyes szakaszokban jelentős változások történnek.