A colibaktint termelő E. coli hordozóinál háromszorosára nő a vastagbélrák kialakulásának kockázata.

Japán onkológusok és gasztroenterológusok tanulmánya jelent meg az eGastroenterology folyóiratban: familiáris adenomatózus polipózisban (FAP) szenvedő betegek polip mintáiban keresték a pks-szigetecskét hordozó és a genotoxin kolibaktint termelő E. coli baktériumot. Kiderült, hogy azoknál a betegeknél, akiknél már diagnosztizáltak vastagbélrákot, az ilyen baktériumok jelenléte a polipokban háromszor gyakoribb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt rákos a kórtörténetük. Ez alátámasztja azt az elképzelést, hogy a mikrobiom egyes mikroorganizmusai felgyorsíthatják a karcinogenezist a genetikailag sebezhető vastagbélben.

A tanulmány háttere

A familiáris adenomatózus polipózis (FAP) egy örökletes, az APC-mutációk okozta szindróma, amelyben a vastagbél adenomákkal van tele, és a vastagbélrák (CRC) kockázata már fiatal korban is rendkívül magas. Még aktív endoszkópos monitorozás és gyógyszerprevenció mellett is egyes betegek állapota gyorsan romlik, ami további karcinogenezis "gyorsítók" keresését ösztönzi, beleértve a bélmikrobiom komponenseit is.

Az egyik ilyen jelöltnek régóta tekintik a colibactint, a pks-szigetecskét hordozó Escherichia coli törzsek genotoxinját. Modellekben és klinikai sorozatokban DNS-károsodást, jellegzetes sejtciklus-késéseket okoz, és felismerhető SBS88/ID18 mutációs jelzést képez a vastagbél hámjában; egyes sporadikus CRC-ben szenvedő betegeknél ennek a jelzésnek a jelenléte megkülönbözteti a tumor egy specifikus molekuláris altípusát. Ez a pks+ E. colit potenciális kockázatmódosító tényezővé teszi, különösen ott, ahol a genetikai háttér már „felkészült” a tumor növekedésére.

Az örökletes szindrómákkal kapcsolatos adatok azonban töredékesek: a legtöbb tanulmány sporadikus kolorektális rák (CRC) vizsgálatát végezte, nem pedig rákmegelőző állapotokat, például a FAP-ot; gyakran székletmintákat vagy „vegyes” szöveteket használtak, ami megnehezítette a baktériumok specifikus polipokhoz való társítását; és a DNS-károsodás szöveti markereit (pl. γ-H2AX) és a gyulladást ritkán értékelték párhuzamosan, hogy közelebb kerüljenek a mechanizmushoz. Ezért továbbra is kérdéses, hogy a pks+ E. coli gyakoribb-e a FAP-ban szenvedő betegek polipjaiban, és hogy összefüggésben áll-e a magasabb onkológiai kockázat klinikai jellemzőivel.

Egy új eGasztroenterológiai tanulmány ezt a hiányosságot vizsgálja: FAP-ban szenvedő betegek egy csoportjában, akik többnyire előzetes kolorektális műtéten nem estek át, a kutatók pks+ E. coli jelenlétét keresték a polipokban, és összefüggésbe hozták jelenlétét a kolorektális kórtörténettel és a DNS-károsodás/gyulladás szöveti markereivel. Ez a terv lehetővé teszi számunkra, hogy ne csak egy feltételezett kockázati tényező prevalenciáját, hanem annak biológiai lábnyomát is felmérjük a karcinogenezis célpontjában – a FAP-ban kialakuló vastagbél adenomákban.

Kontextus: Miért a colibactin és a FAP

A kolibaktint termelő E. colit (pks+ E. coli ) már kimutatták a sporadikus vastagbélrákban szenvedő betegek ~67%-ánál és az egészséges emberek körülbelül 21%-ánál; kísérletekben a toxin DNS-károsodást (γ-H2AX), a sejtciklus leállását és a tumorgenezis felgyorsítását okozza. A FAP, egy APC-mutációval összefüggő örökletes állapot esetén a bélrendszer adenomákkal van tele, és a kockázat bármilyen „hozzájárulása” különösen kritikus. Az új munka nem a bél eltávolítása után, hanem konzervált vastagbéllel rendelkező betegeknél vizsgálja a vizsgálatot – azaz a mikrobiota számára leg„természetesebb” környezetben.

Hogyan készült

2018 januárja és 2019 augusztusa között 75 FAP-os betegtől gyűjtöttek polip- és nyálkahártya-mintákat endoszkópia során, és pks+ E. coli jelenlétére tesztelték. Ezzel párhuzamosan felmérték a klinikai tényezőket, és immunhisztokémiát végeztek DNS-károsodás (γ-H2AX) és gyulladásos markerek (IL-6, IL-1β) kimutatására. Azokat a betegeket, akik nem estek át vastagbélműtéten, külön hasonlították össze, hogy kizárják a műtét mikrobiotára gyakorolt hatását.

Főbb eredmények

A nem operált FAP-betegeknél a pks+ E. coli polipokban való hordozása szignifikánsan gyakoribb volt azoknál, akiknek korábban vastagbélrákjuk volt: az esélyhányados 3,25 (95%-os CI 1,34-7,91). A pks+ baktériumot hordozó polipokban a γ-H2AX (a DNS-károsodás jele) erősebben festődött, és az IL-6 szintje is növekedett; az IL-1β nem változott szignifikánsan. Dohányzóknál a pks+ E. coli gyakoribb volt, míg a nem, az életkor és az alkohol nem mutatott szignifikáns összefüggést. Figyelemre méltó, hogy a vastagbélműtéten átesett betegeknél nem mutattak ki pks+ baktériumot a polipokban - ez közvetett utalás arra, hogy a műtét mennyire megváltoztatja a mikrobiális "mezőt".

Amire fontos emlékezni (két lépésben)

• Van kapcsolat, de az oksági viszony nem bizonyított: a tanulmány asszociatív és hipotézis felállítására szolgál. Nagy, többközpontú kohorszokra és longitudinális megfigyelésekre van szükség.
• A colibaktin „lábnyomának” biomarkerei egyértelműek: a γ-H2AX és a gyulladásos jel (IL-6) szintje megemelkedett a pks+ polipokban – mechanisztikusan ez illeszkedik a colibaktin által kiváltott genomiális instabilitás képébe.

Miért fontos ez az örökletes kockázatú betegek számára?

A FAP ritka, de súlyos állapot: az adenomák tucatjával, sőt százával jelennek meg, és a rák kockázata már fiatal korban is magas. Ha ennek a kockázatnak egy részét egy adott baktérium „táplálja”, új megelőzési eszközök jelennek meg. A tanulmányban a szerzők hangsúlyozzák, hogy a pks+ E. coli nem mutatott összefüggést a polipok „sűrűségével” (a FAP súlyosságával) – vagyis valószínűbb, hogy a karcinogenezis kvalitatív gyorsítójáról beszélünk, és nem csak a többszörös adenomák „műholdjáról”.

Mit jelenthet ez a gyakorlatban (egyelőre elméletileg)?

• Mikrobiális kockázatszűrés: pks+ E. coli keresése biopsziákban/székletben a FAP-ban szenvedő betegek megfigyelésének részeként.
• A mikrobiota foltmegelőzése: a colibaktin célzása (bakteriofágok, szelektív antibiotikumok, probiotikumok/posztbiotikumok) - csak klinikai vizsgálatok után.
• Válasz markerek: a γ-H2AX és IL-6 monitorozása a mikrobiális eredetű stressz indikátoraként beavatkozások során.
• Viselkedési tényezők: A dohányzásról való leszokás különösen relevánsnak tűnik, tekintettel a pks+ magasabb előfordulására a dohányosok körében.

Korlátozások, amelyeket maguk a szerzők is őszintén megfogalmaztak

A kis minta és az egyetlen központ jelenléte korlátozza a statisztikai erőt; nem vesznek figyelembe minden életmódbeli tényezőt (pl. étrendet); a polipok kiválasztása torzított lehet; egyes betegeknél jogi korlátozások miatt nem történt genetikai ellenőrzés. A szerzők külön megjegyzik, hogy külső kohorszokon kell megerősítést végezni, és meg kell keresni a colibactin „aláírását” a mutációs profilban (SBS88) – ez segítene az összefüggéstől a toxin hozzájárulásával kapcsolatos megbízhatóbb következtetések levonásához eljutni.

Mi a következő lépés?

Logikus következő lépés a beavatkozások (polipektómia, mikrobiota-fertőtlenítés) előtti/utáni multicentrikus vizsgálatok, a mikrobiom-tesztelés integrálása klinikai és molekuláris markerekkel, valamint annak vizsgálata, hogy a pks+ E. coli eradikációja csökkenti-e a rák valós kockázatát a FAP-ban szenvedő betegeknél. Ha a hipotézis beigazolódik, egy ritka példával rendelkezünk arra, hogyan lehet egy specifikus mikrobiális faktort célba venni a rákmegelőzés érdekében egy örökletes szindrómában.

Forrás: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M. et al. A colibaktint termelő Escherichia coli hozzájárulása a vastagbél karcinogeneziséhez. eGasztroenterológia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177