A vetélés immunológiai okai

Az immunológiában megjelenő új módszertani lehetőségeknek köszönhetően évtizedek óta az immunológiai anya-magzat kapcsolatok problémája kapta a legnagyobb figyelmet. A terhesség alatti immunológiai tolerancia számos elméletét tárgyalták a szakirodalomban, de ez a kérdés máig sem oldódott meg véglegesen. Anélkül, hogy részletesen ismertetnénk a terhesség e rendkívül fontos aspektusát, megpróbáljuk összefoglalni az irodalmi adatokat és a sajátunkat a vetélés immunológiai vonatkozásaival kapcsolatban.

Az immunológiai aspektusok között megkülönböztetünk autoimmun és alloimmun immunrendszert.

Az autoimmun reakciók az anya saját szövetei ellen irányulnak, és a magzat másodlagosan szenved, akár az anya autoantitestekre adott reakciójától, akár az antigének azonosságától, amelyek ellen az anya autoantitesteket fejlesztett ki. Ilyen autoimmun kölcsönhatásokra példa az újszülöttek átmeneti trombocitopéniája, a diffúz toxikus golyva, a myasthenia, a szisztémás lupus erythematosus és más autoimmun betegségek és állapotok, amelyekben a kedvezőtlen szülészeti kórtörténet sok évvel megelőzi az autoimmun betegség klinikai képének kialakulását. Ilyen autoimmun állapotra példa az antifoszfolipid szindróma, amelyben a vérben foszfolipidek (APA) elleni antitestek jelennek meg, amelyek megakadályozzák a foszfolipid-függő véralvadást anélkül, hogy gátolnák a specifikus véralvadási faktorok aktivitását. Az APA patogenetikai hatása az ismételt tromboembóliás állapotok kialakulásával jár.

Az alloimmun hatások egyik példája lehet az újszülött hemolitikus betegsége Rh- vagy ABO-szenzibilizáció miatt, vagy más eritrocita antigénekkel (Kell, Duffy, Pp stb.) szembeni szenzibilizáció. Az alloimmun rendellenességek egy másik példája a terhességmegszakítás, mivel az anya nem tud olyan antitesteket termelni, amelyek megvédik a magzatot az immunrendszeri agressziótól, a házastársak HLA-rendszer szerinti kompatibilitása miatt.

Mindezen kérdésekről hatalmas szakirodalom áll rendelkezésre, de egyes szerzők álláspontját más kutatók adatai cáfolják. A vetélés bizonyos immunológiai aspektusainak jelentőségével és a különböző kezelési lehetőségekkel foglalkozó randomizált vizsgálatok gyakorlatilag hiányoznak.

Az immunstátusz jellemzői a rendszeres vetélésben szenvedő betegeknél

Figyelembe véve a virológiai és bakteriológiai vizsgálatok adatait, úgy tűnik, hogy az ilyen tartósság összefügg az immunrendszer sajátosságaival ebben a betegcsoportban. Rendkívül nagyszámú tanulmány készült ebben a témában, de gyakorlatilag nincsenek egyértelmű eredmények.

A sejtes immunitás abszolút indexeinek teljes körű értékelése a habituális vetélésben és a perzisztáló vegyes vírusfertőzésben szenvedő nőknél nem mutatott ki szignifikáns különbséget ezen indexek és a normatív indexek között.

A sejtes immunitás mutatóinak részletesebb, egyéni értékelése szinte minden nőnél változásokat mutatott. A teljes CD3+ sejtszám csak a betegek 20%-ánál felelt meg a normál szintnek, 50%-uknál csökkent, 30%-uknál pedig emelkedett. Szinte minden nőnél változást tapasztaltak a CD4+ sejtszámban: 47,5%-uknál csökkent, 50%-uknál pedig emelkedett. A nők 57,5%-ánál csökkent a CD8+ sejtszám, 20%-uknál szignifikánsan emelkedett, 22,5%-uknál pedig megfelelt a standard paramétereknek. Ezen változások eredményeként a nők 30%-ánál az immunregulációs index (CD4+/CD8+ arány) emelkedett, és 2,06+0,08 értéket ért el, 60%-uknál csökkent, és 1,56+0,03 értéket ért el, és csak a nők 10%-ánál volt a normál tartományon belül. A CD16+ természetes ölőfehérjék mennyisége a nőknek csak 15%-ánál volt a normál tartományon belül, 50%-uknál szignifikánsan csökkent, 35%-uknál pedig emelkedett. A CD19+ B-limfociták száma a habituális vetélésben szenvedő nők 45%-ánál csökkent, 42,5%-uknál pedig emelkedett.

Így, amikor a szokásos vetéléssel küzdő nőknél az immunitás sejtes kapcsolatát vizsgálták, az immunitás sejtes kapcsolatának változásait minden mutató csökkenése felé mutatták.

A limfocita-alpopulációk relatív indexeinek vizsgálatának eredményeinek összehasonlító elemzése jelentősebb változásokat mutatott, mint az előző csoportban. A CD3+ tartalom statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Az immunszabályozó alpopulációk (CD4+, CD8+) összértéke a normál tartományon belül volt, akárcsak a kontrollcsoportban. Azonban egymással összehasonlítva a T-helperek és T-szupresszorok relatív tartalmának jelentős csökkenését figyelték meg a habituális vetélésben szenvedő nőknél. Az immunszabályozó index a normál tartományon belül volt. A természetes ölősejtek (CD16+) relatív tartalma a habituális vetélésben szenvedő nőknél általában magasabb volt a normatív adatoknál. A B-limfociták tartalma a normál tartományon belül volt.

Így a perifériás vér limfocitáinak alpopulációs összetételének szerkezeti elemzése a nők több mint 50%-ánál eltérést mutatott a normától a T-limfociták, T-helperek és T-szupresszorok tartalmának csökkenése, valamint a természetes ölősejtek tartalmának növekedése felé a vizsgálati csoportban lévő nők közel felében.

A humorális immunitás vizsgálatok nem mutattak ki eltéréseket a normatív paraméterektől. A szisztémás szinten megfigyelt immunfolyamatok változásai általában mérsékelt másodlagos immunhiány jeleiként jellemezhetők.

A fentiekből világossá válik, hogy az immunrendszer sejtes és humorális kapcsolatainak szisztémás változásai nem tekinthetők meghatározó tényezőknek, amelyek befolyásolják a terhességi folyamat lefolyását és kimenetelét. Szükség van új, érzékenyebb tesztek keresésére, mint a limfociták szubpopulációs összetételének mutatói, amelyek az immunrendszer sejtjeinek funkcionális állapotának markereivé válhatnak. A gyulladásos válasz, beleértve a krónikus gyulladást is, szabályozásában központi szerepet játszanak az intercelluláris interakciók mediátorai - a citokinek.

Az elmúlt években a vetélés immunológiai okai közül kiemelkedett a CD19+5+ sejtek aktiválódása, amelynek fő célja a terhesség normális fejlődéséhez elengedhetetlen hormonok – ösztradiol, progeszteron, humán koriongonadotropin – elleni autoantitestek termelésével függ össze.

^{A CD19 +} 5 ⁺ sejtek normális szintje 2 és 10% között van. A 10% feletti szintet kórosnak tekintik. A hormonok elleni autoantitestek megnövekedett tartalma miatti kóros CD19+5+ aktiváció esetén a betegek sárgatestfázis-hiányt, az ovuláció stimulációjára adott elégtelen választ, „rezisztens petefészek” szindrómát, a petefészkek korai „öregedését” és korai menopauzát tapasztalhatnak. A felsorolt hormonokra gyakorolt közvetlen hatás mellett ezen sejtek kóros aktivitását a méhnyálkahártya és a deciduális szövet elégtelen reakciói kísérik a beágyazódás előtt. Ez a deciduális gyulladásban és nekrózisban, a fibrinoidképződés zavarában és a túlzott fibrinlerakódásban nyilvánul meg. Terhesség alatt a koriongonadotropin lassú növekedése, a petefészek károsodása és szubchorionális hematómák figyelhetők meg.

Több mint 20 éve folynak a WHO programjának megfelelően vizsgálatok egy elfogadható, humán koriongonadotropinon alapuló fogamzásgátló vakcina létrehozására. A vakcina sikeres létrehozásához meg kellett oldani a humán koriongonadotropin molekula alacsony immunogenitásával és az LH, TSH és FSH molekulákkal való magas keresztreaktivitással kapcsolatos problémákat. Jelenleg a humán koriongonadotropinon alapuló vakcina két hatásmechanizmusát írták le. Először is, az antitestek humán koriongonadotropinhoz való kötődése megzavarja a hormon és a receptor kölcsönhatását, ami a sárgatest regressziójához és a blasztociszta kilökődéséhez vezet. Másodszor, az emberi koriongonadotropin elleni antitestek képesek fokozni az emberi koriongonadotropint termelő trofoblaszt sejtek elleni T-limfociták antitestfüggő citotoxicitását. Az emberi koriongonadotropin elleni vakcinát azonban hatástalannak tekintették a gonadotrop hormonokkal, elsősorban az LH-val való keresztreakció miatt. Kísérletet tettek egy olyan vakcina létrehozására, amely a humán koriongonadotropin béta alegysége elleni antitestek termelésén alapul, amely meghatározza a hormon egyedi biológiai aktivitását és immunológiai specificitását. A humán koriongonadotropinon alapuló vakcina hatékonysága meglehetősen magas. Talwar G. és munkatársai (1994) szerint 50 ng/ml feletti humán koriongonadotropin elleni antitestek titerével 1224 ciklusból csak egy terhességet figyeltek meg. A termékenység 35 ng/ml alatti antitest titerrel helyreállt. A vakcina azonban nem talált alkalmazást, mivel egy bizonyos antitest titer fenntartásához a humán koriongonadotropint évente 3-5 alkalommal kell beadni; az antitest titer szinte havonta történő monitorozása szükséges; Jelentések vannak a pajzsmirigy-alulműködés kereszt-fejlődéséről a vakcina hosszú távú alkalmazásával, a koriongonadotropin és a TSH keresztreakciója, valamint a petefészkekben és a petevezetékekben a koriongonadotropin receptorait tartalmazó sejtek elleni autoimmun agresszió miatt. Az állatkísérletekben és nőknél a vakcina alkalmazása utáni terhesség lefolyásáról nagyon kevés és ellentmondásos adat áll rendelkezésre.

A meddőség kezelésében és IVF programokban gonadotropinok alkalmazása során humán koriongonadotropin elleni antitesteket mutattak ki. Sokol R. és munkatársai (1980) szerint a terápiával szembeni rezisztenciát 3 humán koriongonadotropint tartalmazó gyógyszerekkel végzett kezelés során állapították meg. Ebben az esetben olyan antitesteket észleltek, amelyek nagy affinitással rendelkeztek a humán koriongonadotropin, LH, és alacsonyabb affinitással az FSH iránt. Baunstein G. és munkatársai (1983) alacsony affinitással és nagy specificitással rendelkező antitesteket mutattak ki a humán koriongonadotropin iránt a meddőség kezelésére menopauzális gonadotropin és humán koriongonadotropin alkalmazása után a nők szérumában. Felmerült, hogy ezek az antitestek szubklinikai abortuszokhoz vezethetnek, amelyeket ismeretlen eredetű meddőségként álcáznak.

Pala A. és munkatársai (1988) szerint a humán koriongonadotropin elleni antitestek spontán vetélés után hónapokkal is kimutathatók voltak. A tanulmány megjegyezte, hogy a humán koriongonadotropin elleni antitestek befolyásolhatják a hCG receptor komplex kialakulását és blokkolhatják annak biológiai hatását. Tulppala M. és munkatársai (1992) szerint a humán koriongonadotropin elleni antitestek kimutathatók abortuszok után, mind spontán, mind mesterséges abortuszok után. A szerzők megjegyzik, hogy ezeket az antitesteket nem gátolta a humán koriongonadotropin hozzáadása, és hogy vakcinával történő mesterséges szenzibilizáció esetén az antitestek inaktiválódnak a humán koriongonadotropin hozzáadásával; azt is vélik, hogy a humán koriongonadotropin elleni antitestek jelenléte nem feltétlenül vezet vetéléshez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]