Gyógyszer-szerű inhibitor ígéretesnek bizonyul az influenza megelőzésében

A jelenleg elérhető influenza elleni gyógyszerek csak azután célozzák meg a vírust, miután az már kialakult, de mi van, ha egy gyógyszer eleve megelőzhetné a fertőzést? A Scripps Intézet és az Albert Einstein Orvostudományi Egyetem tudósai most olyan gyógyszerszerű molekulákat fejlesztettek ki, amelyek pontosan erre képesek, beavatkozva az influenzafertőzés első szakaszába.

Ezek az inhibitorok specifikusan a hemagglutinint, az influenza A vírusok felszínén található fehérjét célozzák meg, így megakadályozzák a vírus bejutását a szervezet légzősejtjeibe. A Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban megjelent eredmények fontos lépést jelentenek egy olyan gyógyszer kifejlesztésében, amely megelőzheti az influenzafertőzést.

„Az influenzafertőzés legelső szakaszát próbáljuk megcélozni, mivel jobb lenne megelőzni a fertőzést, de ezek a molekulák a vírus fertőzés utáni terjedésének gátlására is felhasználhatók” – mondja Ian Wilson, a Scripps Intézet strukturális biológia professzora, a tanulmány vezető szerzője.

Az inhibitorokat további optimalizálásra és tesztelésre van szükség, mielőtt vírusellenes szerként értékelhették volna őket emberekben, de a kutatók szerint a molekulák végül segíthetnek a szezonális influenzafertőzések megelőzésében és kezelésében. És a vakcinákkal ellentétben az inhibitorokat valószínűleg nem kell évente frissíteni.

A kutatók korábban azonosítottak egy kis molekulát, az F0045(S)-t, amely korlátozottan képes kötődni és gátolni a H1N1 influenzavírusokat.

„Egy nagy áteresztőképességű hemagglutinin-kötődési vizsgálat kidolgozásával kezdtük, amely lehetővé tette számunkra, hogy gyorsan szűrjük a kis molekulák nagy könyvtárait, és ezzel az eljárással megtaláltuk az F0045(S) vezérvegyületet” – mondta Dennis Wolan, a tanulmány vezető szerzője, PhD, a Genentech vezető kutatója és a Scripps Intézet korábbi docense.

Ebben a tanulmányban a csapat az F0045(S) kémiai szerkezetének optimalizálására törekedett, hogy jobb gyógyszerszerű tulajdonságokkal rendelkező és a vírushoz való specifikusabb kötődési képességgel rendelkező molekulákat hozzon létre. Kezdésként a Wolan laboratórium a kétszeres Nobel-díjas és társszerző, Dr. K. Barry Sharpless által úttörő „SuFEx klikk kémiát” alkalmazta, hogy az eredeti F0045(S) szerkezetének különböző variációival rendelkező jelöltekből álló nagyméretű könyvtárat hozzon létre. A könyvtár szkennelésével a kutatók két molekulát – a 4(R)-t és a 6(R)-t – azonosítottak, amelyek nagyobb kötődési affinitással rendelkeznek az F0045(S)-hez képest.

Wilson laboratóriuma ezután röntgendiffrakciós kristályszerkezeteket készített az influenza hemagglutinin fehérjéhez kötött 4(R) és 6(R) izoformákból, hogy azonosítsa a molekulák kötőhelyeit, kiváló kötődési képességük mechanizmusait és a fejlesztendő területeket.

„Kimutattuk, hogy ezek az inhibitorok sokkal szorosabban kötődnek a vírus hemagglutinin antigénjéhez, mint az eredeti bevezető molekula” – mondja Wilson. „A klikk-kémia segítségével valójában kibővítettük a vegyületek influenzával való kölcsönhatásának képességét azáltal, hogy az antigén felszínén lévő további zsebeket céloztuk meg.”

Amikor a kutatók sejtkultúrában tesztelték a 4(R) és a 6(R) vegyületeket vírusellenes tulajdonságaik és biztonságosságuk megerősítése érdekében, azt találták, hogy a 6(R) nem toxikus, és több mint 200-szor jobb vírusellenes aktivitást mutatott a sejtekben az F0045(S)-hez képest.

Végül a kutatók célzott megközelítést alkalmaztak a 6(R) további optimalizálására és a 7-es vegyület kifejlesztésére, amely még jobb vírusellenes aktivitást mutatott.

„Ez a legerősebb kis molekulájú hemagglutinin-gátló, amelyet eddig kifejlesztettek” – mondta Seiya Kitamura, a tanulmány vezető szerzője, aki posztdoktorként dolgozott a projekten a Scripps Intézetben, jelenleg pedig az Albert Einstein Orvostudományi Kar adjunktusa.

A jövőbeli tanulmányokban a csapat a 7-es vegyület további optimalizálását és az inhibitor influenza állatmodelljeiben történő tesztelését tervezi.

„A hatékonyság tekintetében nehéz lesz javítani a molekulát, de számos más tulajdonságot is figyelembe kell venni és optimalizálni, például a farmakokinetikát, az anyagcserét és a vízoldhatóságot” – mondja Kitamura.

Mivel az ebben a tanulmányban kifejlesztett inhibitorok csak a H1N1 influenzatörzseket célozzák, a kutatók más influenzatörzsek, például a H3N2 és a H5N1 elleni hasonló inhibitorok kifejlesztésén is dolgoznak.