A gyógyszerszerű inhibitor ígéretesnek tűnik az influenza megelőzésében

Ma a rendelkezésre álló influenzagyógyszerek csak akkor veszik célba a vírust, ha az már megállapította a fertőzést, de mi van akkor, ha egy gyógyszer képes megelőzni a fertőzést? A Scripps Institute és az Albert Einstein College of Medicine tudósai most olyan gyógyszerszerű molekulákat fejlesztettek ki, amelyek képesek erre azáltal, hogy beavatkoznak az influenzafertőzés első szakaszába. p>

Ezek az inhibitorok blokkolják a vírus bejutását a szervezet légúti sejtjeibe azáltal, hogy kifejezetten a hemagglutinint, az influenza A vírusok felszínén található fehérjét célozzák meg. Ezek a Journal Proceedings of the National Academy of Sciences-ben megjelent eredmények fontos előrelépést jelentenek egy olyan gyógyszer kifejlesztésében, amely megelőzheti az influenzafertőzést.

"Megpróbáljuk megcélozni az influenzafertőzés legelső szakaszát, mert jobb lenne elsősorban megelőzni a fertőzést, de ezek a molekulák is használható a vírus fertőzés utáni terjedésének gátlására” – mondja Ian Wilson, a tanulmány vezető szerzője, DPhil, a Scripps Intézet szerkezetbiológia professzora.

Az inhibitorok további optimalizálásra és tesztelésre szorulnak, mielőtt vírusellenesként értékelnék őket emberekben, de a kutatók szerint ezek a molekulák végső soron segíthetnek megelőzni és kezelni a szezonális influenzafertőzéseket. És ellentétben a oltóanyagokkal, az inhibitorokat valószínűleg nem kell évente frissíteni.

A kutatók korábban azonosítottak egy kis molekulát, az F0045(S-t), amely korlátozott mértékben képes kötődni a H1N1 influenzavírusokhoz és gátolni azokat.

"Először egy nagy áteresztőképességű hemagglutinin-kötési vizsgálatot fejlesztettünk ki, amely lehetővé tette számunkra, hogy gyorsan átvizsgáljuk a kis molekulák nagy könyvtárait, és ezzel az eljárással megtaláltuk az F0045(S) ólomvegyületet" - mondja Dennis Wolan, a tanulmány vezető szerzője, PhD. A cég. Genentech és volt adjunktus a Scripps Intézetben.

Ebben a tanulmányban a csapat az F0045(S) kémiai szerkezetének optimalizálására törekedett, hogy olyan molekulákat hozzanak létre, amelyek jobb gyógyszerszerű tulajdonságokkal rendelkeznek, és specifikusabbak a vírushoz való kötődésre. Kezdetben a Volan laboratóriuma a kétszeres Nobel-díjas és társszerző, C. Barry Sharpless, PhD úttörőjét, a „SuFEx click kémiát” használta, hogy nagy számú jelöltet hozzon létre az eredeti F0045(S) szerkezet különböző módosításaival. A könyvtár szkennelésekor a kutatók két molekulát – a 4(R)-t és a 6(R)-t – azonosítottak, amelyek az F0045(S)-hez képest kiváló kötőképességgel rendelkeznek.

A Wilson laboratóriuma ezután az influenza hemagglutinin fehérjéhez kötődő 4(R) és 6(R) röntgenkristályszerkezeteket állított elő, hogy azonosítsa a molekulák kötőhelyeit, a kiváló kötőképességük mechanizmusait, és a fejlesztendő területeket.

„Megmutattuk, hogy ezek az inhibitorok sokkal erősebben kötődnek a vírus hemagglutinin antigénjéhez, mint az eredeti vezérmolekula” – mondja Wilson. „A kattintásos kémia segítségével ténylegesen kiterjesztettük a vegyületek azon képességét, hogy kölcsönhatásba léphessenek az influenzával azáltal, hogy további zsebeket céloznak meg az antigén felszínén.”

Amikor a kutatók tesztelték a 4(R)-t és a 6(R)-t sejttenyészetben, hogy megerősítsék vírusellenes tulajdonságaikat és biztonságosságukat, azt találták, hogy a 6(R) nem toxikus, és több mint 200-szor jobb antivirális aktivitást mutat a sejtekben. Az F0045(S)-hez képest.

Végül a kutatók célzott megközelítést alkalmaztak a 6(R) további optimalizálására és a 7-es vegyület kifejlesztésére, amely még jobb vírusellenes képességet mutatott.

„Ez az eddig kifejlesztett legerősebb kis molekulájú hemagglutinin inhibitor” – mondja Seiya Kitamura, a tanulmány vezető szerzője, aki a Scripps Intézet posztdoktori ösztöndíjasaként dolgozott a projekten, jelenleg pedig az Albert Einstein Orvostudományi Főiskola adjunktusa..

A jövőbeli tanulmányok során a csapat azt tervezi, hogy tovább optimalizálja a 7-es vegyületet, és teszteli az inhibitort az influenza állatmodelljein.

"A hatásosság szempontjából nehéz lesz javítani a molekulát, de sok más tulajdonságot is figyelembe kell venni és optimalizálni kell, mint például a farmakokinetika, az anyagcsere és a vízoldhatóság" - mondja Kitamura.

Mivel az ebben a vizsgálatban kifejlesztett inhibitorok csak a H1N1 influenzatörzseket célozzák meg, a kutatók más influenzatörzsek, például a H3N2 és a H5N1 hasonló gátlók kifejlesztésén is dolgoznak.