Ígéretes eredményeket mutat a Zika vakcina tesztelése

Az Npj Vaccines publikálta egy vírusszerű részecske (VLP) platformon összeállított Zika vírus (ZIKV) vakcinajelölt egyetem előtti vizsgálatainak eredményeit. A tudósok a Zika burokfehérje (EDIII) III. doménjét „ültették be” a Qβ bakteriofág kapszidból származó nanorészecske felületére – arra a régióra, amely nagy specifikusságú neutralizáló antitesteket termel, és kevésbé vesz részt más flavivírusokkal való keresztreakciókban (és ezért alacsonyabb az ADE, az antitest-fokozás kockázata). Ez a kialakítás önmagát adjuvánsként oltónak bizonyult: nem volt szükség további immunválasz-fokozókra. Két dózisban (21 nap után egy emlékeztető oltással) a vakcina erős Th1-választ és neutralizáló antitesteket váltott ki egerekben, a Zikára fogékony állatokban (egy hibás interferonválaszú modellben) pedig megelőzte az agy- és herekárosodást a fertőzés után.

A tanulmány háttere

A Zika vírus egy flavivírus, amelyet elsősorban az Aedes szúnyogok terjesztenek, de vertikálisan (anyáról magzatra), szexuális úton és vér útján is terjed. A legtöbb felnőttnél enyhe lefolyású a fertőzés, de terhesség alatti fertőzés esetén a vírus megfertőzheti a méhlepényt és a magzat fejlődő agyszövetét, veleszületett Zika-szindrómát okozva (beleértve a mikrokefáliát és a szemkárosodásokat). A vírust a spermában is kimutatták, ami elősegíti a szexuális úton történő terjedést, és a megelőzést kritikus fontosságúvá teszi a reproduktív egészség szempontjából.

A 2015-2016-os járványt követő intenzív ellenintézkedés-fejlesztés ellenére még mindig nincsenek engedélyezett Zika-vakcinák. Számos akadály merül fel: a csökkenő előfordulás megnehezíti a nagyszabású III. fázisú vizsgálatok elvégzését, a finanszírozás és az ipar érdeklődése ingadozott, és a rokon flavivírusok biológiája növeli az antitest-közvetített fokozódás (ADE) kockázatát – ahol a keresztreaktív, gyengén neutralizáló antitestek (például a dengue-láz után megfigyelhetők) fokozhatják a fertőzést. Ezért a vakcinajelöltek azokat a terveket értékelik, amelyek típusspecifikus neutralizáló epitópokat céloznak meg, és minimalizálják a keresztreakciókat.

Az egyik ilyen „szűk” célpont a burokfehérje (EDIII) III. doménje: a Zika-vírus utáni betegekben az erős neutralizáló antitestek jelentős része pontosan ide irányul, és maga az EDIII receptorkötő motívumot tartalmaz, és kevésbé „fedi át” a dengue-lázat az E-fehérje más régióihoz képest. Ezért az EDIII-at aktívan használják fehérje-, nanorészecske- és vektorvakcinák tervezésében, abban a reményben, hogy egy nagyon specifikus neutralizáló választ kapnak az ADE alacsonyabb kockázatával.

Az ilyen pontcélpontok immunogenitásának felesleges adalékanyagok nélküli „fokozására” gyakran használnak vírusszerű részecskéket (VLP-ket). Ezek utánozzák a vírus méretét és geometriáját, ismételten és rendszeresen ismétlik az epitópokat, jól behatolnak a nyirokcsomókba és hatékonyan aktiválják a B-sejteket. A bakteriofág alapú platformok (például Qβ) lehetővé teszik az olyan domének kémiai rögzítését, mint az EDIII, az „üres” kapszidok felületéhez – az eredmény egy kompakt, biztonságos, genetikai anyag nélküli „sündisznó”, amely gyakran „önadjuvánsként” működik. Ez a megközelítés már hosszú múltra tekint vissza a preklinikai vizsgálatokban, és számos regisztrált VLP-vakcina létezik más fertőzések ellen.

Miért fontos ez?

A Zika vírus továbbra is elsősorban a várandós nőkre jelent veszélyt: a vírus megfertőzi a méhlepényt és a magzati idegi prekurzor sejteket, növelve a veleszületett Zika-szindróma kockázatát, amely mikrokefáliával és súlyos fejlődési rendellenességekkel jár; az ondófolyadékban a vírus hónapokig fennmaradhat, támogatva a szexuális úton történő átvitelt. Az évekig tartó munka ellenére még mindig nincsenek engedélyezett vakcinák; ráadásul minden megoldásnak a lehető legbiztonságosabbnak kell lennie a rokon flavivírusokban (pl. dengue-láz) ismert ADE-probléma hátterében. Az új jelölt mindkét kihívásra megoldást kínál: az EDIII-at (egy típusspecifikusabb célpontot) célozza meg, és nem igényel külső adjuvánsokat, ami leegyszerűsíti a készítményt és potenciálisan csökkenti a kockázatokat.

Hogyan működik a vakcina (és miért az EDIII-ra és a VLP-kre összpontosít)

A konstrukció egy „sündisznó” nanorészecske: az EDIII célpontokat kémiailag „varrják” az ikozaéderes Qβ vázra (≈27 nm), és a kapott gömb ≈47 nm-re nő – pont megfelelő az immunrendszer „ízlésének”. A VLP-k ismételten és rendszeresen ismétlődő epitópokat mutatnak, közvetlenül aktiválják a B-sejteket, és az antigént prezentáló sejtek könnyen „befogják” őket, ami összességében felgyorsítja az IgG-termelést és a másodlagos válasz minőségét. Magát az EDIII- at E. coliban nyerték, és standard linkerekkel (SMPH/SATA) keresztkötötték VLP-khez – vírusos RNS és élő vírusok nélkül. Ez a kialakítás egyszerre immunogén és biztonságos.

Mit mutattak a kísérletek: immunogenitás és védelem – lépésről lépésre

Egy hat független kísérletből álló sorozatban a szerzők mind az immunválaszt (vad típusú C57BL/6 törzs), mind a fertőzés során a valós védelmet (érzékeny, az I. típusú interferonreceptorra hiányos G129 modell) tesztelték. A kezelési rend a következő volt: alapimmunizálás + emlékeztető oltás 21 nap után; 20 vagy 50 μg EDIII-QβVLP dózisok.

• Humorális válasz. Két oltás után a neutralizáló antitest titerek a legtöbb egérben ≈1:80 hígításban elnyomták a ZIKV citopatogén hatását; az EDIII fehérje önmagában, a VLP-kre való „leszállás” nélkül, nem termelt ilyen antitesteket. Az IgG2b/IgG1 arány a Th1 felé tolódott el, ami az antivirális profilra jellemző.
• Sejtes válasz. A vakcinázott állatok lépében az IFN-γ és a TNF-α szekréciója megnőtt, az effektor T-sejtek aránya (CD38^high, CD62L^low) bővült, és a CD4+ TNF-α+ / IL-2+ populációja megnőtt „allergén” IL-4 hiányában.
• A szervek védelme a fertőzés során. Két héttel az emlékeztető oltás után a G129 egereket 10^5 PFU brazil ZIKV törzzsel fertőzték meg. A kontrollcsoportban súlyvesztés, magas vírus titer mutatkozott a májban, a vesékben, a petefészkekben és különösen az agyban; a szövettani vizsgálat nekrózist és mikrovérzést mutatott az agykéregben és a középagyban. A beoltott állatok megtartották testsúlyukat, a szervekben a vírusszint alig volt kimutatható, és az agyuk úgy nézett ki, mint az egészséges állatoké. A hímeknél a vakcina megakadályozta a herék sorvadását, megőrizve az ondócsövek méretét, súlyát és normális felépítését.

Miben különbözik ez a megközelítés a korábbiaktól?

• A „teljes burok” EDIII-at helyett szűk célzásnak vetették alá, hogy befogják a neutralizáló és típusspecifikus antitesteket, és csökkentsék az ADE-hez elméletileg hozzájáruló „cross-over” epitópok érintettségét.
• Önadjuvánsként működő platform. A Qβ-VLP-k maguk is „adjuvánsként” működnek, kiküszöbölve a további adalékanyagok szükségességét – plusz az egyszerű biotechnológiai gyártást (EDIII E. coliból, kémiai konjugáció).
• A szervvédelem mint végpont. A szerzők nemcsak a titereket, hanem a funkcionális kimeneteleket is vizsgálták – az agy és a herék szövettanát, ami különösen fontos a Zika-vírus patogenezise szempontjából.

Hol itt az óvatosság?

Ez egy preklinikai vizsgálat egereken. A G129 modell túlérzékeny a vírusra, és nem azonos az emberekkel; a dózisok és az oltási intervallumok kísérleti jellegűek. A neutralizációs titer ( CPE-VNT ~1:80 ) jó iránymutatás egerek számára, de nem vihető át közvetlenül az emberekben a védettség előrejelzésére. Bár az EDIII választása az ADE kockázatainak csökkentését célozza, végső soron csak a többszintű preklinikai vizsgálatok (beleértve a nem emberi főemlősöket is) és a klinikai fázisok döntik el a kérdést.

Mi a következő logikus teendő a szerzők és a szabályozó hatóságok számára?

• A preklinikai szakasz kiterjesztése: a biztonságosság/hatékonyság vizsgálata vemhességi modelleken és főemlősökön; az adagolás és az ütemterv finomítása; a törzsek kiterjedésének és a védelem időtartamának vizsgálata.
• Platformok összehasonlítása: csupasz EDIII, EDIII-VLP-k, mRNS-EDIII, head-to-head vektoroldatok neutralizációhoz, T-sejtes válaszhoz és szervpatológiához.
• Monitoring megfigyelés: a szórványos járványkitörések (India, Brazília) esetén a prioritás az I. fázisú felkészültség a felnőttek körében, majd ezt követi a veszélyeztetett csoportokra való gondos kiterjesztése.

Gyors útmutató: Mik azok a VLP vakcinák és miért szeretik őket?

• Nincs genom - nincs replikáció veszélye. A VLP-k utánozzák a vírus alakját, de belül üresek.
• Az epitópok többszörös „bemutatója”. A jel ismétlődése fokozza a B-sejtek triggert.
• A méret "megfelelő" a nyirokrendszer számára. A ≈20-100 nm-es részecskék hatékonyan behatolnak a nyirokcsomókba és találkoznak a T-follikuláris sejtekkel.
• Rugalmas kémia. Különböző antigének ugyanazon a "keretrendszeren" is elhelyezhetők – kényelmes platformfejlesztéshez.

Kontextus: Miért nem ért véget a Zika-vakcináért folyó verseny

A nagyobb járványokon kívül sem tűnt el a Zika-vírus: a veszélyeztetett zónákban élők száma milliárdokban mérhető, az Aedes hordozók kiterjesztik elterjedési területüket, az átvitel nemcsak szúnyogokon, hanem vertikálisan/szexuálisan/vér útján is lehetséges. A terhesség alatti fertőzés súlyos fejlődési rendellenességeket okozhat – a mikrokefáliától a kognitív károsodásig –, ami a vakcinát reproduktív egészségügyi problémává teszi.

Kutatási forrás: Côrtes N. et al. Egy VLP-alapú vakcina védelmet nyújt a Zika vírusfertőzés ellen, és megelőzi az agy- és herekárosodást. npj Vaccines, 2025. május 27. (10. kötet, 107. cikk). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4