A lép célzása: Új módszer a lupus gyógyszereinek beadására

A Houstoni Egyetem kidolgozott egy koncepciót a lépspecifikus gyógyszeradagolásra szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetén. Tianfu Wu biomérnök csapata 1 millió dolláros Impact Award díjat kapott az Egyesült Államok Védelmi Minisztériumától, hogy olyan lipid nanorészecskéket hozzanak létre, amelyek „célzottan” a lépet célozzák meg: a részecskéket mannózzal módosítják, így azok a lép immunsejtjeinek – B-sejteknek, plazmacitoid dendritikus sejteknek és makrofágoknak – mannóz receptoraihoz kötődnek. Az ötlet az, hogy az immunválaszt ott modulálják, ahol az fellángol, ahelyett, hogy az egész testet „elárasztanák” szisztémás immunszuppresszióval.

A tanulmány háttere

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy több szisztémát érintő autoimmun betegség, amely az autoaktivált B-sejteken és az interferon (IFN) válaszon, különösen a plazmacitoid dendritikus sejtek (pDC) IFN-α termelésén alapul. Ezek a tengelyek – a B-sejtek és az interferon – jelenleg a fő terápiás célpontok (belimumab a B-sejtek aktivációja ellen, anifrolumab az IFN-α receptor ellen), de hatékonyságukat korlátozza a betegség heterogenitása és a szisztémás immunszuppresszió költsége.

A patogenezis kulcsfontosságú „csomópontja” a lép: itt koncentrálódnak a tüszők és a marginális zóna, itt alakulnak ki a spontán autoimmun germinális centrumok, felhalmozódnak a pDC-k, és megtörténik a kóros B-sejtes válaszok „táplálása”. Ezért a lép nem csupán „megfigyelő” szerv, hanem az autoantitest-képződés aktív szakasza, ahonnan a szisztémás hatások indulnak el. A lép sejtjeire gyakorolt pontos hatás elméletileg képes eloltani a betegség „szikráját”, mielőtt az az egész szervezetben fellángolna.

Technológiailag egy ilyen célzott megközelítést a lipid nanorészecskék (LNP-k) fejlesztése és a makrofágokon és dendritikus sejteken expresszált mannóz receptor (MR/CD206) célzása tesz lehetővé. A részecskék mannózzal történő módosítása fokozza felvételüket a CD206-ot hordozó sejtek által, és a lipidösszetétel változásai segítenek az LNP-k tropizmusának a lép felé való „eltolódásában”. A mannóz-célzott konjugátumokról/nanorészecskékről már kimutatták, hogy hatékonyan szállítják az RNS-rakományt a makrofágokhoz/DC-khez, és specifikus lipidek beépítése fokozza a lépben történő lerakódást.

Ennek fényében a Houstoni Egyetem egyik kutatócsoportja javaslatot tett és finanszírozást kapott az első lép-specifikus SLE-t célzó célzórendszer kifejlesztésére: mannózzal módosított LNP-k, amelyek a lép B-sejtjeit, pDC-it és makrofágjait célozzák meg. Az ötlet az immunválasz lokális modulálása, a fellángolások előfordulásának csökkentése a szisztémás mellékhatások kisebb kockázatával, mint a széles körű immunszuppresszió vagy a teljes B-sejtszám-csökkentés. Ha a koncepciót preklinikai és korai fázisú vizsgálatokban validálják, az egy lépés lesz az autoimmun betegségek kezelésére szolgáló szervspecifikus stratégiák felé.

Miért fontos ez?

A jelenlegi SLE-kezelési rendszerek gyakran kompromisszumot jelentenek a betegség kontrollja és a fertőzések, citopéniák, szervtoxicitás és kumulatív károsodás költségei között. A lép a „véráram őre”, egy szűrő és a limfociták helye, így kritikus fontosságú a lupus patogenezisében. A hangsúly a kiváltó szervre való áthelyezésével csökkenthetők a szisztémás mellékhatások, és jobban kezelhetők a fellángolások.

Hogyan kellene működnie

• Platform: lipid nanorészecskék (LNP-k), amelyek jól ismertek az mRNS vakcinákból.
• Célzás: Mannóz a részecske felületén a lépben lévő mannózreceptorokhoz való célzott kötődés érdekében.
• Sejtes célpontok: A B-sejtek, a pDC-k és a makrofágok kulcsfontosságú szerepet játszanak az SLE autoimmun válaszában.
• A cél: szelektív immunmoduláció a lépben a teljes immunszuppresszió vagy a B-sejtek teljes „lerombolása” helyett.

Miben különbözik a megközelítés a hagyományos terápiától?

• Szervspecificitás a szisztémás hatásokkal szemben: kevesebb „törzskárosodás” az immunrendszer többi részén.
• A válasz finomhangolása a „kill switch” helyett: a cél a kóros aktivitás csillapítása a B-sejtek védőfunkcióinak megőrzése mellett.
• Új fejlesztési logika: figyelembe véve, hogy ugyanaz a molekuláris célpont eltérően viselkedhet a különböző szervekben (lép vs. „végszervek” - vese, szív, központi idegrendszer).

Mit adhat ez a betegeknek?

• Kevesebb fertőzés és mellékhatás a széles körű immunszuppresszióhoz képest.
• A fellángolások jobb kontrollálása a kóros immunválasz "csomópontjának" célzásával.
• A kezelés személyre szabása: a gyógyszerek számára különböző „bejutási kapuk” attól függően, hogy egy adott betegnél hol a legaktívabb a gyulladás.

Ami még nem világos

• A preklinikai fejlesztés még előttünk áll: bizonyítani kell a bioeloszlást, a dózisfüggést és a biztonságosságot állatokban, valamint a korai fázisokban emberekben.
• Célzott monitorozás: címkékre/szkennerekre van szükség a lépben történő felhalmozódás és a specifikus sejtpopulációkra gyakorolt hatás megerősítéséhez.
• Skálázási és szabályozási útvonal: az LNP-termelés reprodukálhatósága, a mannóz célzásának stabilitása, klinikai vizsgálatok teljesítménykritériumai.

Mi a következő lépés?

A szerzők szerint ez lehet az első, kifejezetten az SLE-re tervezett lépcélzás. A következő lépések a preklinikai tesztelés, a „célzás” validálása és a korai klinikai fázisokra való felkészülés. Ha a koncepció működik, megnyithatja az utat a szervspecifikus stratégiák előtt más autoimmun betegségek esetén is, ahol a kulcsfontosságú események a nyirokszervekben történnek.

Forrás: Houstoni Egyetem - „Egy Houstoni Egyetem professzora új gyógyszeradagoló rendszert hozott létre a lupus kezelésére” (2025. augusztus 18.).