A majomhimlő vírus növekvő fenyegetésének perspektívája

A Nature Microbiology folyóiratban megjelent tanulmányában Bernard Moss, a Nemzeti Allergia- és Fertőző Betegségek Intézetének Vírusos Betegségek Laboratóriumának munkatársa összefoglalja és megvitatja az MPX vírussal, a himlő (korábbi nevén „majomhimlő”) nevű zoonózisos betegség kórokozójával kapcsolatos rendelkezésre álló tudományos ismereteket. Tekintettel a vírus előfordulásának hirtelen és riasztó globális növekedésére (az 1970-1979 között jelentett 38 esetről 2022-2023 között több mint 91 000 esetre), valamint a szexuális úton történő átvitel első dokumentált dokumentációjára (elsősorban férfiak között, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot [MSM]), a betegség mostantól szerepel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 30. számú külső helyzetjelentésében, kiemelve a vírus jobb megértésének szükségességét az új esetek leküzdéséhez.

Ez az áttekintő tanulmány az MPXV biológiáját és genetikáját, epidemiológiáját, lehetséges állati rezervoárjait, funkcionális genetikáját, valamint az állatmodellek kutatásban való felhasználásának lehetőségét vizsgálja a betegség terjedésének korlátozása érdekében. A cikk kiemeli a jelenlegi tudományos ismeretek hiányát ezen a területen, valamint a további kutatások szükségességét a betegség és az emberek közötti kölcsönhatás mechanizmusainak tisztázására, különös tekintettel a három ismert MPXV-típus (1, 2a és 2b) hatásmechanizmusainak értelmezésére.

Mi az MPXV, és miért aggódnak az orvosok emiatt?

A majomhimlő vírus (MPXV) a poxvírusok családjába tartozó zoonotikus betegség kórokozója, amely az Orthopoxvirus nemzetségbe (Chordopoxvirinae alcsalád) tartozik. Közeli rokonságban áll a variola vírussal (VARV, a himlő kórokozója), a tehénhimlő vírussal (CPXV) és az ectomelia vírussal (ECTV, az egérhimlő rágcsálóbetegség kórokozója). Az MPXV-t először 1958-ban izolálták és írták le fogságban tartott cynomolgus majmokból, emberi fertőzéseket pedig az 1970-es évek elején azonosítottak Közép- és Nyugat-Afrikában.

Bár klinikailag nem annyira virulens, mint a mára kiirtott himlő, a himlő tünetei az eritémás bőrelváltozások, a magas láz, a vesiculopusztuláris kiütések és a nyirokcsomó-duzzanat. A betegség halálozási aránya a jelentések szerint <3,6% (Nyugat-Afrika) és ~10,6% (Közép-Afrika) között mozog. Riasztó módon a jelentett himlős esetek száma drámaian megnőtt, az 1970-79 közötti 38 esetről 2022-23 között több mint 91 000 esetre. A korábban Közép- és Nyugat-Afrikára korlátozódó betegséget mára az Egyesült Királyságban, Izraelben, az Egyesült Államokban, Szingapúrban és (2023 novemberéig) világszerte 111 országban azonosították.

A növekvő globális prevalencia, az emberről emberre történő átvitel kimutatása és a növekvő globális halálozási arány (167 megerősített haláleset 2022-23 között) arra késztette az Egészségügyi Világszervezetet (WHO), hogy az MPXV-t „nemzetközi jelentőségű közegészségügyi vészhelyzetnek” nyilvánítsa, és felvegye a 30. számú külső helyzetjelentésbe. Sajnos a betegség hosszú története ellenére az MPXV-vel kapcsolatos kutatások továbbra is szűkösek. Ez az áttekintés a három ismert MPXV-klád epidemiológiájáról rendelkezésre álló tudományos szakirodalom szintetizálását, összegyűjtését és megvitatását célozza, hogy a klinikusok és a politikai döntéshozók rendelkezzenek a betegség terjedésének megfékezéséhez és a himlőhöz hasonló, potenciális felszámoláshoz szükséges információkkal.

Biológia, genetika és funkcionális genetika MPXV

Mint minden más himlővírus, az MPXV is egy nagy, kétszálú DNS-vírus, amely a (általában emlős) gazdasejt citoplazmáját használja a túléléshez és a replikációhoz. Tekintettel az MPXV-specifikus vizsgálatok szűkösségére, az MPXV biológiájáról alkotott ismereteink nagy része a vakcinavírus (VACV) biológiájának, epidemiológiájának és funkcionális genetikájának megfigyelésein alapul. Röviden, a vírus először a gazdasejthez kötődik, egyesül a sejtmembránokkal, majd a magját a sejt citoplazmájába juttatja. Ez a felszabadulás kiváltja a vírus mRNS-ek transzkripcióját, amelyek 1. a vírusgenom replikációjához szükséges enzimeket, 2. a transzkripció közbenső mRNS-eit és 3. a gazdaszervezet immunrendszerének elkerüléséhez és védelméhez szükséges felszíni fehérjéket kódolnak.

„A vírus evolúciójának sebességét elsősorban a mutációs ráta határozza meg. A himlővírus korrektúrázó DNS-polimeráz alacsony hibaszázalékkal rendelkezik, és az emberekben a VARV, valamint a csimpánzokban az MPXV elemzése évente és helyenként 1 × 10−5, illetve 2 × 10−6 nukleotid szubsztitúciót mutat. Ez az arány jelentősen alacsonyabb, mint a SARS-CoV-223 és az influenzavírus24 esetében becsült évi 0,8–2,38 × 10−3 és 2 × 10−3 nukleotid szubsztitúció. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az ortopoxvírusokban az átmeneti génduplikációk (harmonikamodellként ismertek) megelőzhetik a további mutációs eseményeket, lehetővé téve a gazdaszervezet vírusellenes védekezéséhez való gyorsabb alkalmazkodást.”

A legújabb genetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a korábban egyetlen MPXV törzsként feltételezett változat valójában három kládból áll – az 1. kládból, amely főként a közép-afrikai országokban található, valamint a 2a és 2b kládokból, amelyek főként Nyugat-Afrikában fordulnak elő. A kládok közötti genomiális különbségek 4-5% (1. klád vs. 2a/2b klád), illetve ~2% a 2a és 2b kládok között.

„A kládok közötti legtöbb különbség nem szinonim nukleotid polimorfizmus, és potenciálisan befolyásolhatja a replikációt vagy a gazdaszervezet kölcsönhatását. Az I., IIa és IIb kládok szinte összes génje épnek tűnik, amint azt a gazdaszervezet kölcsönhatási génjeinek konzervált hossza is mutatja.”

Funkcionális genetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a deléciók jelentősen csökkentik a vírus replikációját nem emberi főemlős (NHP) modellekben, de ez a tudományterület még gyerekcipőben jár, és további kutatásokra van szükség, mielőtt a genetikai beavatkozásokat az MPXV leküzdésére lehetne alkalmazni.

Epidemiológia és állati rezervoárok

A 2018-19-es és 2022-23-as globális járványkitörések előtt az MPOX esetei nagyrészt Közép- és Nyugat-Afrikára korlátozódtak. Azonban a régióban zajló polgárháborúk, a távoli vidéki területeken található orvosi vizsgálóhelyek hiánya, valamint az MPOX kiirtása előtti téves himlőként való azonosítása miatt az MPOX előfordulási gyakoriságának becslései alábecsültek.

„Az esetek jelentése, amely a Kongói Demokratikus Köztársaságban kötelező, de nem megerősített, növekvő tendenciát mutatott: az 1970-1979 közötti 38 esetről 18 788-ra 2010-2019 között, és 6216-ra 2020-ban. 2023. január 1. és november 12. között 12 569 esetet jelentettek. Kevesebb esetet jelentettek más közép-afrikai országokban, köztük a Közép-afrikai Köztársaságban, Kamerunban, Kongóban, Gabonban és Dél-Szudánban, ahol a jelentéstétel nem kötelező. Az elsődleges zoonózisos fertőzés feltehetően a trópusi erdőkben élő vadon élő állatok vadászata, feldolgozása vagy fogyasztása révén fordul elő.”

Az állati rezervoárok tekintendők az MPXV átvitelének leggyakoribb útjának, a következő leggyakoribbak a férfiak, akik szexuális kapcsolatot létesítenek férfiakkal (MSM). Bár a fogságban tartott ázsiai majmok voltak az első azonosított MPXV forrásai, a vadon élő majmokon végzett vizsgálatok nem sikerült azonosítani a fertőzött populációkat Ázsiában. Ezzel szemben Közép- és Nyugat-Afrika alföldjein nagyszámú fertőzött rágcsáló (általában fán élő), majom és denevér populációkat találtak. A legmagasabb prevalenciát a Funisciuris és Heliosciuris nemzetségbe tartozó rágcsálóknál találták, amelyeket a betegség fő zoonózisos rezervoárjainak tekintenek.

Annak ellenére, hogy az MPXV felfedezése óta több évtized telt el, a betegségről és virális mechanizmusairól szóló ismereteink továbbra is sajnálatos módon hiányosak. Az MPXV biológiájának, különösen a gazdaszervezet immunrendszerének elkerülésére és kölcsönhatásaira vonatkozó jövőbeli kutatások segíthetnek megfékezni a terjedését, különösen Afrikában.

„A vakcinák és terápiák igazságosabb elosztása, az MPXV epidemiológiájának jobb megértése, az MPXV emberre történő terjesztésére alkalmas állati rezervoárok azonosítása, valamint az emberről emberre történő átvitel jobb megértése szükséges ahhoz, hogy jobban kezelhessük vagy akár megelőzhessük a jövőbeli MPXV-járványokat.”