A tudósok felfedezték a gyulladásos bélbetegség egy fontos új okát

A londoni Francis Crick Intézet tudósai azonosítottak egy genetikai mechanizmust, amely a gyulladásos bélbetegség (IBD) és más autoimmun vagy gyulladásos állapotok kialakulásának hátterében áll, és azonosítottak olyan meglévő gyógyszereket, amelyek célba vehetik ezt az útvonalat.

Az IBD és számos más gyulladásos és autoimmun betegség korábbi, genomszintű asszociációs vizsgálatai a genom egy specifikus régiójában azonosítottak olyan variánsokat, amelyek ezekhez az állapotokhoz kapcsolódnak. Ezeknek a betegségekhez való szerepe nem volt egyértelmű, mivel a genomnak ez a része egy „génsivatag” volt, amely nem kódoló DNS-szakaszokat tartalmazott. Ott találtak egy olyan DNS-szakaszt, amely növelte a közeli gének által termelt fehérjék mennyiségét; ez az enhancer csak a makrofágokban, az IBD-ben fontos szerepet játszó immunsejtekben fordult le.

Lényegében megnövelte az ETS2 nevű gén aktivitását, amely gén meglehetősen távol áll attól a DNS-szakasztól, amelyről a tudósok azt találták, hogy a makrofágok szinte minden gyulladásos funkciójához szükséges, beleértve többet is, amelyek közvetlenül hozzájárulnak az IBD szövetkárosodásához. A makrofágok fokozott ETS2 aktivitása gyulladásos sejtekhez hasonlította őket az IBD-s betegeknél.

Az eredményeket a Nature folyóiratban tették közzé.

Nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek közvetlenül blokkolják az ETS2-t, de a kutatók azt találták, hogy a MEK-gátlók – a rák kezelésére alkalmazható gyógyszerek – a jelátviteli útvonal más részeit célozták meg, és csökkentették a gyulladást a makrofágokban és az IBD-s betegek bélmintáiban.

Ez a felfedezés segíthet az IBD kezelésére szolgáló gyógyszerek és célpontok azonosításában, ami történelmileg nehézkes volt.

Hogyan működik az IBD az immunrendszerben? A gyulladásos bélbetegség (IBD), amely magában foglalja a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, gyulladást okoz az emésztőrendszerben, ami különféle tünetekhez vezet, beleértve a fájdalmat, hasmenést, ritkábban székrekedést, fogyást és a tápanyagok felszívódásának problémáit. A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok (CDC) adatai szerint világszerte becslések szerint 6 millió ember szenved IBD-ben, az Egyesült Államokban pedig körülbelül 3 millió embernél. A kiváltó okot még nem állapították meg, de a legújabb kutatások arra utalnak, hogy összefüggés van a genetika, az étrend és a bélmikrobiota között, ami az IBD kialakulásához vezethet.

A gyulladásos vagy autoimmun betegségek kezelésére szolgáló, klinikai fejlesztés alá kerülő gyógyszereknek csak körülbelül 10%-a kap teljes körű engedélyt a kezelésre, ami a tanulmány készítői szerint a betegségek működésének hiányos ismeretét tükrözi. Ez arra késztette kutatásukat, hogy megvizsgálják, hogyan járulhatnak hozzá a genetikai útvonalak e betegségek kialakulásához.

Ruslan Medzhitov, PhD, a Yale Orvostudományi Egyetem immunbiológia professzora a Medical News Today-nek elmondta, hogy a kutatók eredményei nagyon fontos lépést jelentenek az IBD-t és más orvosi problémákat okozó genetikai variánsok azonosításában és célbavételében.

„Azok a tanulmányok, amelyek egy adott betegséggel való genetikai összefüggéseket keresnek, gyakran olyan jeleket (genomikai variánsokat) találnak, amelyek nem felelnek meg semmilyen specifikus génnek. Ez nagyon megnehezíti annak kiderítését, hogy ezek a variánsok hogyan befolyásolják a betegség kialakulását. Ebben az esetben egy ilyen genetikai variáns a genom egy olyan területéhez kapcsolódott, ahol a DNS egy hosszú szakasza mentes a génektől (az úgynevezett „génsivatag”)” – mondta Medzsitov.

„Ebben a tanulmányban a tudósok felfedezték, hogy ez a genetikai variáns, amelyről ismert, hogy összefüggésben áll a gyulladásos bélbetegség (IBD) fokozott kockázatával, a DNS egy olyan régióját érintette, amely egy, a variánstól távol elhelyezkedő gén (az úgynevezett ETS2) expresszióját szabályozta. Ez az első fontos felfedezés – egy „anonim” mutáció egy adott génhez való kapcsolása. Másodszor, kimutatták, hogy az ETS2 fokozott expressziója a makrofágokban elősegíti gyulladásos funkcióikat, ami megmagyarázza, hogyan járul hozzá az IBD kialakulásához.” – Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, a London Institute of Regeneration genetikusa a Medical News Today-nek elmondta, hogy bár a tanulmány előrelépést jelent a gyulladásos vagy autoimmun betegségek működésének megértésében, további, szélesebb körű vizsgálatokra van szükség az eredmények alátámasztására.

„A tanulmány kiemeli az ETS2 gén jelentős szerepét a makrofágok gyulladásának közvetítésében, különösen a gyulladásos bélbetegség (IBD) összefüggésében. Azzal, hogy azonosítottunk egy specifikus fokozót a génsivatagban, amely az ETS2-t szabályozza, a tanulmány mélyebb megértést nyújt arról, hogy a genetikai variációk hogyan járulhatnak hozzá a krónikus gyulladásos állapotokhoz” – mondta Junluishler.

„Az egyik lehetséges hátrány, hogy a tanulmány kísérleteit többnyire ellenőrzött laboratóriumi körülmények között végezték, amelyek nem feltétlenül képesek teljes mértékben reprodukálni egy élő szervezet komplex környezetét. A változatosabb és nagyobb minták segíthetnek megerősíteni az eredményeket” – tette hozzá.

Csökkenthető-e az IBD a meglévő gyógyszerekkel? „Az IBD egy összetett betegség, amelyben számos gén különböző módon járul hozzá. Ez a konkrét útvonal releváns lehet az IBD-s betegek egy alcsoportja számára” – mondta Medzhitov. „De a tágabb értelemben vett következménye az, hogy az itt alkalmazott megközelítések más esetekben is alkalmazhatók lehetnek, ahol a genetikai variánsok ismeretlen mechanisztikus kapcsolatban állnak a betegséggel (és nem csak az IBD-vel).”

Junluishler elmondta, hogy a kutatók eredményeinek szélesebb körű alkalmazásával jelentősen javulhat az autoimmun betegségek elleni küzdelem képessége. Ugyanakkor óvatosságra intett, hogy az ilyen betegségek érzékeny természete és a szervezetben lezajló útvonalai megnehezíthetik a kezelést.

„Ha ezek az eredmények széles körben alkalmazhatónak bizonyulnak, új, az ETS2-t célzó terápiákhoz vezethetnek, amelyek potenciálisan hatékonyabban és kevesebb mellékhatással csökkentik a gyulladást, mint a jelenlegi kezelések. Az ETS2 célzása azonban kihívást jelenthet, és gondos tervezést igényel, hogy elkerüljük a szervezet más funkcióira gyakorolt nem kívánt hatásokat” – mondta.