A tudósok rákos gyógyszerekkel visszafordíthatják az Alzheimer-kór agyi változásait

A San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem és a Gladstone Intézetek tudósai olyan rákellenes gyógyszereket azonosítottak, amelyek visszafordíthatják az Alzheimer-kórban az agyban bekövetkező változásokat, potenciálisan lelassítva vagy akár visszafordítva a tüneteit.

A Cell című folyóiratban megjelent tanulmányban a tudósok összehasonlították az Alzheimer-kór génexpressziós jellemzőit 1300 engedélyezett gyógyszer által okozott változásokkal, és két rákgyógyszer kombinációját találták meg, amely képes kezelni a demencia leggyakoribb formáját.

A tanulmány először azt elemezte, hogy az Alzheimer-kór hogyan változtatja meg a génexpressziót az emberi agy egyes sejtjeiben. Ezután a kutatók olyan meglévő, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által már jóváhagyott gyógyszereket kerestek, amelyek ellentétes változásokat okoznak a génexpresszióban.

Kifejezetten olyan gyógyszereket kerestek, amelyek visszafordíthatják a génexpresszió változásait az Alzheimer-kórban károsodott vagy megváltozott neuronokban és más típusú agysejtekben, az úgynevezett gliasejtekben.

A kutatók ezután több millió elektronikus orvosi feljegyzést elemeztek, és kimutatták, hogy azoknál a betegeknél, akik ezen gyógyszerek némelyikét más betegségek kezelése részeként szedték, kisebb valószínűséggel alakult ki Alzheimer-kór.

Amikor a két legjobb gyógyszer – mindkettő rákellenes szer – kombinációját tesztelték az Alzheimer-kór egérmodelljében, az csökkentette az agy degenerációját az egerekben, sőt, még a memóriaképességüket is helyreállította.

„Az Alzheimer-kór összetett változásokkal jár az agyban, amelyek megnehezítik a tanulmányozását és kezelését, de számítási eszközeink megnyitották az utat e komplexitás közvetlen kezelése előtt” – mondta Marina Sirota PhD, a UCSF Bacharach Institute for Computational Health Sciences megbízott igazgatója, gyermekgyógyász professzor és a tanulmány társszerzője.
„Izgatottan várjuk, hogy számítási megközelítésünk elvezetett minket az Alzheimer-kór lehetséges kombinációs terápiájához, amely a meglévő FDA által jóváhagyott gyógyszereken alapul.”

A betegektől és a sejtektől származó nagy mennyiségű adat új Alzheimer-terápiára utal

Az Alzheimer-kór 7 millió embert érint az Egyesült Államokban, és a kognitív funkciók, a tanulási képességek és a memória folyamatos hanyatlását okozza. Ennek ellenére évtizedekig tartó kutatások mindössze két, FDA által jóváhagyott gyógyszert eredményeztek, amelyek egyike sem képes jelentősen lassítani a hanyatlást.

„Az Alzheimer-kór valószínűleg számos gén és fehérje többszörös változásának eredménye, amelyek együttesen megzavarják az agy egészségét” – mondta Dr. Yadong Huang, a Gladstone Transzlációs Kutatóközpont vezető tudósa és igazgatója, a UCSF neurológia és patológia professzora, valamint a tanulmány társszerzője.
„Ez rendkívül nagy kihívást jelent a gyógyszerfejlesztés számára, mivel hagyományosan a gyógyszereket úgy tervezték, hogy egyetlen, a betegséget okozó gént vagy fehérjét célozzanak meg.”

A csapat három Alzheimer-kórral kapcsolatos agyvizsgálat nyilvánosan elérhető adatait használta fel, amelyek Alzheimer-kóros és Alzheimer-mentes elhunyt donorok egyes agysejtjeiben mérték a génexpressziót. Ezeket az adatokat felhasználva génexpressziós mintákat hoztak létre az Alzheimer-kór neuronjaiban és gliasejtjeiben.

A kutatók ezután összehasonlították ezeket az aláírásokat a Connectivity Map adatbázis eredményeivel, amely több ezer gyógyszer emberi sejtek génexpressziójára gyakorolt hatásairól tartalmaz adatokat.

1300 gyógyszer közül:

• 86-os vegyület visszafordította az Alzheimer-kór génexpressziós aláírását egy sejttípusban.
• 25-en több agysejttípusban is visszafordították.
• Az FDA eddig csak 10-et hagyott jóvá emberi felhasználásra.

Az UC Health Data Warehouse adatainak (1,4 millió 65 év feletti ember anonimizált adatai) elemzése során a csapat megállapította, hogy ezek közül a gyógyszerek közül több is csökkentette az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát az idő múlásával.

„Mindezekkel a meglévő adatforrásokkal leszűkítettük a listát 1300 gyógyszerről 86-ra, majd 10-re, végül ötre” – mondta Yaqiao Li PhD, a UCSF Sirota laboratóriumának korábbi hallgatója, jelenleg Huang gladstone-i laboratóriumának posztdoktori ösztöndíjasa és a tanulmány vezető szerzője.
„Az összes UC orvosi központ által gyűjtött különösen gazdag adatok azonnal a legígéretesebb gyógyszerekre irányították a figyelmünket. Ez olyan, mint egy szimulált klinikai vizsgálat.”

Kombinált terápia készen áll a következő lépésre

Li, Huang és Sirota a legjobb öt jelölt közül két rákellenes gyógyszert választottak ki laboratóriumi tesztelésre. Azt feltételezték, hogy az egyik gyógyszer, a letrozol, a neuronokat, a másik, az irinotekán pedig a gliasejteket segítheti. A letrozolt általában emlőrák kezelésére használják, míg az irinotekánt vastagbél- és tüdőrák kezelésére.

A csapat egy agresszív Alzheimer-kór egérmodellt használt, amelyben számos, a betegséggel összefüggésbe hozható mutáció volt megfigyelhető. Az egerek öregedésével Alzheimer-szerű tünetek jelentkeztek, és az egyik vagy mindkét gyógyszerrel kezelték őket.

Két rákellenes gyógyszer kombinációja az Alzheimer-kór számos aspektusát visszafordította ebben az állatmodellben. Eltüntette a neuronokban és a gliasejtekben a betegség előrehaladtával megjelenő génexpressziós mintákat. Csökkentette a mérgező fehérjecsomók képződését és az agy degenerációját. És ami a legfontosabb, helyreállította a memóriát.

„Izgalmas látni, hogy a számítási adatokat megerősítették az Alzheimer-kór széles körben használt egérmodelljében” – mondta Huang. Arra számít, hogy a kutatás hamarosan klinikai vizsgálattá válik, hogy közvetlenül tesztelhessék a kombinációs terápiát betegeken.

„Ha teljesen független adatforrások, mint például az egyes sejtek génexpressziós adatai és az orvosi feljegyzések, ugyanazokra az útvonalakra és ugyanazokra a gyógyszerekre mutatnak rá, és ezek a gyógyszerek hatékonyak az Alzheimer-kór genetikai modelljében, akkor talán valóban jó úton járunk” – mondta Sirota.
„Reméljük, hogy ez hamarosan valódi megoldássá alakítható több millió Alzheimer-kóros beteg számára.”