A gyógyszerek hatása a magzatra

A gyógyszerek magzatra gyakorolt lehetséges negatív hatásának felmérése az egyik legnehezebb probléma a biztonságos farmakoterápia kérdéseinek megoldása során mind a terhesség előtt, mind alatt. Irodalmi adatok szerint jelenleg a született gyermekek 10-18%-ánál valamilyen fejlődési rendellenesség tapasztalható. A veleszületett rendellenességek 2/3-ában az őket kiváltó etiológiai tényező általában nem állapítható meg. Úgy vélik, hogy ezek kombinált (beleértve a gyógyászati) hatásokat, és különösen a genetikai rendellenességeket és az örökletes apparátus egyéb hibáit. Az anomáliák legalább 5%-ánál azonban közvetlen ok-okozati összefüggést állapítottak meg a terhesség alatti gyógyszerek használatával.

[ 1 ]

A gyógyszerek magzatra gyakorolt hatásainak tanulmányozásának története

Az 1960-as évek elején, amikor közel 10 000 fokoméliában szenvedő gyermek született Európában, bebizonyosodott a kapcsolat e fejlődési deformitás és a talidomid nevű nyugtató terhesség alatti alkalmazása között, azaz megállapították a gyógyszer teratogenezisének tényét. Jellemző, hogy a gyógyszerrel több rágcsálófajon végzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak ki teratogén hatást. E tekintetben jelenleg az új gyógyszerek fejlesztőinek többsége, a kísérletben szereplő anyag embriotoxikus, embrionális és teratogén hatásainak hiányában, továbbra sem javasolja a terhesség alatti alkalmazását, amíg a gyógyszer teljes biztonságosságát nem erősítik meg a terhes nők általi alkalmazásának statisztikai elemzése után.

Az 1960-as évek végén megállapították a gyógyszer okozta teratogenezis tényét, amely más jellegű volt. Megállapították, hogy számos laphámsejtes hüvelyrák esetet regisztráltak pubertás- és serdülőkorban azoknál a lányoknál, akiknek az anyja terhesség alatt dietilsztilbösztrolt szedett - egy nem szteroid szerkezetű szintetikus gyógyszert, amelynek kifejezett ösztrogénszerű hatása van. Később kiderült, hogy a daganatok mellett ezeknél a lányoknál gyakrabban fordultak elő a nemi szervek fejlődésében különféle rendellenességek (nyereg alakú vagy T alakú méh, méhhypoplasia, nyaki szűkület), és a fiú magzatoknál a gyógyszer mellékhere-ciszták kialakulását, azok hypoplasiáját és kriptorchidizmusát okozta a szülés utáni időszakban. Más szóval, bebizonyosodott, hogy a terhesség alatti gyógyszerhasználat mellékhatásai nemcsak a magzatnál és az újszülöttnél jelentkezhetnek, hanem meglehetősen hosszú idő után is kialakulhatnak.

A 80-as évek végén - a 90-es évek elején, számos, terhes nőknek felírt hormonális gyógyszer (kezdetben szintetikus progesztinek, majd néhány glükokortikoid) magzatra gyakorolt hatásának kísérleti vizsgálata során megállapították az úgynevezett viselkedési teratogenezis tényét. Lényege abban rejlik, hogy a terhesség 13-14. hetéig nincsenek nemi különbségek a magzati agy szerkezetében, metabolikus és fiziológiai mutatóiban. Csak ezen időszak után kezdenek megjelenni a férfiakra és nőkre jellemző tulajdonságok, amelyek később meghatározzák a nemi hormonok termelésének viselkedésbeli, agresszivitási, ciklikus (nőknél) vagy aciklikus (férfiaknál) különbségeit, ami nyilvánvalóan összefügg az örökletesen meghatározott mechanizmusok szekvenciális beépülésével, amelyek meghatározzák a később kialakuló férfi vagy női szervezet szexuális, beleértve a pszichológiai differenciálódását is.

Tehát, ha eleinte a gyógyszerindukált teratogenezist szó szerint értették (teratos - furcsaság, genezis - fejlődés), és a terhesség alatt alkalmazott gyógyszerek azon képességével hozták összefüggésbe, hogy durva anatómiai fejlődési rendellenességeket okozzanak, akkor az utóbbi években, a tényszerű anyagok felhalmozódásával a kifejezés jelentése jelentősen kibővült, és jelenleg a teratogének olyan anyagok, amelyek terhesség előtti vagy alatti alkalmazása strukturális rendellenességek, metabolikus vagy fiziológiai diszfunkció, pszichológiai vagy viselkedési reakciók változásainak kialakulását okozza az újszülöttnél a születéskor vagy a szülés utáni időszakban.

Bizonyos esetekben a teratogenezist a szülők csírasejtjeiben bekövetkező mutációk okozhatják. Más szóval, a teratogén hatás ebben az esetben közvetett (mutációk révén) és késleltetett (a szülők szervezetére gyakorolt hatás jóval a terhesség előtt jelentkezik). Ilyen esetekben a megtermékenyített petesejt hibás lehet, ami automatikusan a megtermékenyítés lehetetlenségéhez vagy a megtermékenyítés utáni rendellenes fejlődéséhez vezet, ami viszont az embriófejlődés spontán megszűnéséhez vagy bizonyos rendellenességek kialakulásához vezethet a magzatban. Példa erre a metotrexát alkalmazása nőknél a méhen kívüli terhesség konzervatív kezelésére. Más citosztatikumokhoz hasonlóan a gyógyszer gátolja a mitózist és gátolja az aktívan proliferáló sejtek, köztük a csírasejtek növekedését. Az ilyen nőknél a terhesség a magzati fejlődési rendellenességek magas kockázatával jár. A daganatellenes szerek farmakodinamikája miatt a reproduktív korú nőknél történő alkalmazásuk után fennáll a fejlődési rendellenességekkel született gyermek kockázata, amelyet figyelembe kell venni az ilyen betegek terhességének tervezésekor. Az antineoplasztikus terápia után a fogamzóképes korú nőket a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázati csoportjába kell sorolni, ami ezt követően prenatális diagnosztikát igényel, a terhesség korai szakaszától kezdve.

Bizonyos veszélyt jelentenek a hosszan tartó hatású gyógyszerek is, amelyek nem terhes nőnek adva hosszú ideig a vérben maradnak, és negatív hatással lehetnek a magzatra, ha ebben az időszakban terhesség következik be. Például az etretinát - az acitretin egyik metabolitja, a retinolsav szintetikus analógja, amelyet az utóbbi években széles körben alkalmaznak pikkelysömör és veleszületett ichthyosis kezelésére - felezési ideje 120 nap, és kísérletileg teratogén hatással rendelkezik. Más szintetikus retinoidokhoz hasonlóan ez is a terhesség alatt abszolút ellenjavallt anyagok osztályába tartozik, mivel a végtagok, az arc- és koponyacsontok, a szív, a központi idegrendszer, a húgyúti és a reproduktív rendszerek fejlődési rendellenességeit, valamint a pitvarok fejletlenségét okozza.

A szintetikus progesztin medroxiprogeszteron depó formájában kerül forgalomba fogamzásgátlóként. Egyetlen injekció 3 hónapig biztosít fogamzásgátló hatást, de később, amikor a gyógyszer már nem fejti ki ezt a hatást, nyomokban 9-12 hónapig megtalálható a vérben. A szintetikus progesztinek szintén a terhesség alatt abszolút ellenjavallt gyógyszerek csoportjába tartoznak. Amennyiben a biztonságos terhesség kezdete előtt a gyógyszer alkalmazását megtagadják, a betegeknek 2 évig más fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk.

Hogyan befolyásolják a gyógyszerek a magzatot?

A magzati fejlődési rendellenességek leggyakrabban a megtermékenyített petesejt rendellenes fejlődésének eredményei, amelyek kedvezőtlen tényezők, különösen gyógyszerek hatására következnek be. Ennek a tényezőnek a hatásának időtartama nagy jelentőséggel bír. Az emberek esetében három ilyen időszakot különböztetnek meg:

1. a terhesség 3. hetéig (a blasztogenezis időszaka). Jellemzője a zigóta gyors szegmentációja, a blasztomer és a blasztociszta képződése. Mivel ebben az időszakban az embrió egyes szervei és rendszerei nem differenciálódnak, sokáig azt hitték, hogy ebben a szakaszban az embrió érzéketlen a gyógyszerekre. Később bebizonyosodott, hogy a gyógyszerek hatása a terhesség legkorábbi szakaszában, bár nem jár együtt az embrió fejlődésében bekövetkező makroszkopikus rendellenességek kialakulásával, általában a halálához (embrionális letargia) és spontán vetéléshez vezet. Mivel a gyógyszerhatás ilyen esetekben még a terhesség tényének megállapítása előtt jelentkezik, a terhességmegszakítás ténye gyakran észrevétlen marad a nő számára, vagy a következő menstruáció megjelenésének késleltetéseként értelmezik. Az abortuszanyag részletes szövettani és embriológiai elemzése kimutatta, hogy a gyógyszerek hatását ebben az időszakban főként általános toxikus hatás jellemzi. Azt is bebizonyosodott, hogy számos anyag aktív teratogén ebben az időszakban (ciklofoszfamid, ösztrogének);
2. A terhesség 4-9. hetét (az organogenezis időszakát) tekintik az emberi születési rendellenességek kiváltásának legkritikusabb időszakának. Ebben az időszakban intenzív csírasejtek osztódása, migrációja és differenciálódása zajlik különböző szervekké. A terhesség 56. napjára (10. hét) kialakulnak a fő szervek és rendszerek, kivéve az ideg-, nemi- és érzékszerveket, amelyek hisztogenezise akár 150 napig is tart. Ebben az időszakban szinte az összes gyógyszer átjut az anya véréből az embrióba, és koncentrációjuk az anya és a magzat vérében majdnem azonos. Ugyanakkor a magzat sejtszerkezetei érzékenyebbek a gyógyszerek hatására, mint az anya testének sejtjei, aminek következtében a normális morfogenezis megzavarodhat, és veleszületett rendellenességek alakulhatnak ki;
3. A magzati időszakot, amelynek kezdetére a fő szervek differenciálódása már megtörtént, a magzat hisztogenezise és növekedése jellemzi. Ebben az időszakban már zajlik a gyógyszerek biotranszformációja az anya-méhlepény-magzat rendszerben. A kialakult méhlepény barrier funkciót kezd betölteni, aminek következtében a gyógyszer koncentrációja a magzatban általában alacsonyabb, mint az anya szervezetében. A gyógyszerek negatív hatása ebben az időszakban általában nem okoz durva szerkezeti vagy specifikus fejlődési rendellenességeket, és a magzati növekedés lassulása jellemzi. Ugyanakkor fennáll a lehetséges hatásuk az idegrendszer, a hallás-, a látásszervek, a reproduktív rendszer, különösen a női, valamint a magzatban kialakuló metabolikus és funkcionális rendszerek fejlődésére. Így a látóidegek sorvadása, süketség, vízfejűség és mentális retardáció figyelhető meg azoknál az újszülötteknél, akiknek az anyái a terhesség második és akár harmadik trimeszterében is kumarin-származék warfarint szedtek. Ugyanebben az időszakban alakul ki a fent leírt „viselkedési” teratogenezis jelensége, amely nyilvánvalóan összefügg az agy szöveteiben zajló anyagcsere-folyamatok finom differenciálódásának folyamataival és a nemi szteroid hormonok hatása alatt álló neuronok funkcionális kapcsolataival.

A hatás időtartama mellett a gyógyszer teratogenezise szempontjából nagy jelentőséggel bír a gyógyszer dózisa, a szervezet fajspecifikus érzékenysége a gyógyszer hatására, valamint az egyén örökletes érzékenysége egy adott gyógyszer hatására. Így a talidomid tragédiája nagyrészt azért következett be, mert a gyógyszer hatását kísérletileg vizsgálták patkányokon, hörcsögökön és kutyákon, amelyek, mint később kiderült, az emberekkel ellentétben, nem érzékenyek a talidomid hatására. Ugyanakkor az egérmagzatok érzékenynek bizonyultak az acetilszalicilsav hatására, és nagyon érzékenyek a glükokortikoszteroidokra. Ez utóbbiak, ha a terhesség korai szakaszában alkalmazzák embereknél, az esetek legfeljebb 1%-ában okoznak szájpadhasadékot. Fontos felmérni a bizonyos gyógyszercsoportok terhesség alatti alkalmazásának kockázatát. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) ajánlásai szerint minden gyógyszert öt csoportra osztanak a kockázat mértéke és a magzatra gyakorolt káros, elsősorban teratogén hatások szintje alapján.

1. X kategória - olyan gyógyszerek, amelyek teratogén hatását kísérletileg és klinikailag is bizonyították. Terhesség alatti alkalmazásuk kockázata meghaladja a lehetséges előnyöket, ezért terhes nők számára szigorúan ellenjavallt.
2. D kategória - olyan gyógyszerek, amelyek teratogén vagy egyéb káros hatásait a magzatra igazolták. Terhesség alatti alkalmazásuk kockázattal jár, de az alacsonyabb, mint a várható előny.
3. C kategória - olyan gyógyszerek, amelyek teratogén vagy embriotoxikus hatását kísérletileg igazolták, de klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatokat.
4. B kategória - olyan gyógyszerek, amelyek teratogén hatását nem észlelték kísérletekben, és amelyek embriotoxikus hatását nem észlelték olyan gyermekeknél, akiknek anyái ezt a gyógyszert használták.
5. A kategória: Kísérleti és kontrollált klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a gyógyszer magzatra gyakorolt negatív hatását.

Terhesség alatt abszolút ellenjavallt gyógyszerek (X kategória)

Gyógyszerek	Következmények a magzatra nézve
Aminopterin	Többszörös rendellenességek, szülés utáni növekedési retardáció, arcüreg-rendellenességek, magzati halál
Androgének	A női magzat férfiasodása, a végtagok rövidülése, a légcső, a nyelőcső rendellenességei, a szív- és érrendszer rendellenességei
Dietil-sztilbesztrol	Hüvelyi adenokarcinóma, méhnyak patológia, pénisz és here patológia
Sztreptomicin	Süketség
Dielfiram	Spontán vetélések, végtaghasadék, lábfej-problémák
Ergotamin	Spontán vetélések, a központi idegrendszeri irritáció tünetei
Ösztrogének	Veleszületett szívhibák, a fiúmagzat feminizációja, érrendszeri rendellenességek
Inhalációs érzéstelenítők	Spontán vetélések, rendellenességek
Jodidok, jód-131	Golyva, pajzsmirigy-alulműködés, kretinizmus
Kinin	Mentális retardáció, ototoxicitás, veleszületett glaukóma, húgyúti és reproduktív rendszeri rendellenességek, magzati halál
Talidomid	Végtagfejlődési rendellenességek, szív-, vese- és gyomor-bélrendszeri rendellenességek
Trimetadion	Jellegzetes arc (Y alakú szemöldök, epikantusz, fejletlen és mélyen tűzött fülek, ritka fogak, szájpadhasadék, mélyen tűzött szemek), szív-, nyelőcső-, légcsőrendellenességek, mentális retardáció
Szintetikus retinoidok (izotretinoin, etretinát)	Végtagok, koponya arci részének rendellenességei, szívhibák, központi idegrendszer (vízfejűség, süketség), húgyúti és reproduktív rendszer rendellenességei, a fülkagylók fejletlensége. Mentális retardáció (>50%)
Raloxifen	A reproduktív rendszer fejlődési zavarai
Progesztinek (19-norszteroidok)	A női magzat férfiasodása, csiklónagyobbodás, lumbosacralis fúzió

Terhesség alatt magas kockázatú gyógyszerek (B kategória)

Gyógyszerek	Következmények a magzatra és az újszülöttre nézve
Antibiotikumok Tetraciklinek (doxiciklin, demeklopiklin, minociklin) Aminoglikozidok (amikacin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) Fluorokinolonok Kloramfenikol (chloramphenicol)	Biztonságos a terhesség első 18 hetében. Későbbi szakaszokban fogelszíneződést (barna elszíneződést), fogzománc-hypoplasiát és a csontnövekedés zavarát okozhatják. Veleszületett süketség, nefrotoxikus hatás. Befolyásolja a porcszövetet (kondrotoxicitás). Újszülöttkorban agranulocitózist, aplasztikus anémia és szürke szindrómát okozhatnak.
Nitrofurintoin	Hemolízis, fogak sárgulása, hiperbilirubinémia újszülöttkorban
Vírusellenes szerek Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	Kísérletekben teratogén és embriotoxikus hatást mutatott. Szinte minden állatfajnál teratogén és/vagy embrioletális hatást fejt ki. Két állatfajnál leírtak teratogén hatást.
Gombaellenes szerek Griseofulvin Flukonazol	Ízületi betegségek Egyszeri 150 mg-os adagnak nincs negatív hatása a terhesség lefolyására. A napi 400-800 mg-os rendszeres bevitel méhen belüli rendellenességeket okoz.
Parazitaellenes szerek Albendazol	Egyes állatfajokon végzett kísérletekben teratogén hatást regisztráltak.
Antidepresszánsok Lítium-karbonát Triciklikus MAO-gátlók	Veleszületett szívhibák (1:150), különösen Ebstein-anomália, szívritmuszavarok, golyva, központi idegrendszeri depresszió, artériás hipotenzió, újszülöttkori cianózis Légzési rendellenességek, tachycardia, vizeletretenció, újszülöttkori distressz szindróma Késleltetett magzati és újszülöttkori fejlődés, viselkedési zavarok
Kumarin származékok	Warfarin (kumarin) embriopátia orrnyálkahártya-alulfejlődési rendellenesség, choanális atresia, chondrodysplasia, vakság, süketség, hydrocephalus, macrocephalia, mentális retardáció formájában
Indometacin	A ductus arteriosus korai elzáródása, pulmonális hipertónia, hosszan tartó használat esetén - növekedési retardáció, károsodott kardiopulmonális adaptáció (veszélyesebb a terhesség harmadik trimeszterében)
Görcsgátlók Fenitoin (difenin) Valproinsav Fenobarbitál	Hidantoin magzati szindróma (kiszélesedett, lapos és mélyen fekvő orrnyereg, rövid orr, ptosis, hypertelorizmus, maxilla hypoplasia, nagy száj, kiálló ajkak, felső ajakhasadék stb.), spina bifida, szájpadlás, gyakran további kisebb rendellenességek - hemangiómák, lágyéksérv, a rectus abdominis izmok divergenciája, telangiektáziák, hypertelorizmus, a pitvarok deformitása, késleltetett fejlődés. Központi idegrendszeri depresszió, halláskárosodás, vérszegénység, tremor, megvonási szindróma, artériás hipertónia.
ACE-gátlók	Oligohydramnion, hipotrófia, végtagok kontraktúrái, a koponya arci részének deformitása, tüdőhypoplasia, néha szülés előtti halál (veszélyesebb a terhesség második felében)
Rezerpin	Az orrnyálkahártya hiperémiája, hipotermia, bradycardia, központi idegrendszeri depresszió, letargia
Klorokin	Idegrendszeri rendellenességek, hallás-, egyensúly-, látászavarok
Daganatellenes szerek	Többszörös deformitások, fagyasztott terhesség, a magzat méhen belüli növekedési retardációja
Pajzsmirigy-gátló gyógyszerek (tiamazol)	Golyva, a fejbőr középső részének fekélyesedése
Agyalapi mirigy hormon inhibitorok Danazol Gesterinone	A fogantatástól számított 8 hét után szedve a női magzat virilizációját okozhatja. A női magzat férfiasodását okozhatja.
Benzodiazepin-származékok (diazepam, klozepidem)	Depresszió, álmosság újszülöttkorban (a nagyon lassú elimináció miatt), Ritkán - magzati alkoholszindrómára emlékeztető rendellenességek, veleszületett szív- és érrendszeri rendellenességek (nem bizonyított)
D-vitamin nagy dózisban	A szervek meszesedése
Penicillamin	Kötőszöveti fejlődési rendellenességek előfordulhatnak - fejlődési késés, bőrpatológia, visszér, vénás törékenység, sérvek

Összefoglalva meg kell jegyezni, hogy a gyógyszerindukált teratogenezis eseteinek első leírása óta eltelt 40 év ellenére a probléma tanulmányozása még mindig nagyrészt az anyag felhalmozódásának és elsődleges megértésének szakaszában van, ami számos oknak tudható be. Csak viszonylag kis számú gyógyszert alkalmaznak szisztematikusan, és terhesség miatt nem mindig hagyhatják abba a beteg szedését (antiepileptikumok, tuberkulózis elleni szerek, nyugtatók mentális betegségek esetén, orális hipoglikémiás gyógyszerek cukorbetegség esetén, antikoagulánsok szívbillentyű-csere után stb.). Az ilyen gyógyszerek magzatra gyakorolt mellékhatásait vizsgálták a legteljesebb mértékben. Minden évben számos új gyógyszer kerül bevezetésre az orvosi gyakorlatban, gyakran alapvetően új kémiai szerkezettel, és bár lehetséges teratogén hatásukat a nemzetközi szabályoknak megfelelően vizsgálják, vannak olyan faji különbségek, amelyek nem teszik lehetővé a gyógyszer biztonságosságának teljes körű értékelését teratogén hatása szempontjából a preklinikai vagy klinikai vizsgálatok szakaszában. Ezeket az adatokat csak drága, multicentrikus farmako-epidemiológiai vizsgálatok elvégzésével lehet megszerezni, amelyekben egy adott gyógyszer nagyszámú beteg általi alkalmazásának elemzését végzik. Jelentős nehézségekbe ütközik a terhesség alatti drogfogyasztás távoli hatásainak felmérése, különösen a személy mentális állapotára vagy viselkedési reakcióira gyakorolt lehetséges hatásuk tekintetében, mivel jellemzőik nemcsak a drogfogyasztás következményei lehetnek, hanem örökletes tényezők, az életkörülmények és a személy neveltetése, valamint egyéb kedvezőtlen (beleértve a kémiai) tényezők hatása is meghatározhatja őket. Amikor egy terhes nő gyógyszerhasználata után a magzat vagy a gyermek fejlődésében bizonyos eltéréseket regisztrálnak, nehéz megkülönböztetni, hogy ez a gyógyszer eredménye, vagy a gyógyszer alkalmazását szükségessé tevő kórokozó tényező magzatra gyakorolt hatásának következménye.

A különböző szakterületek orvosai által a mindennapi tevékenységük során már felhalmozott tények figyelembevétele lehetővé teszi a betegségek gyógyszeres kezelésének optimalizálását mind a terhesség előtt, mind alatt, és elkerülhető a gyógyszerek magzatra gyakorolt mellékhatásainak kockázata.