A kábítószerek hatása a magzatra

A kábítószereknek a magzatra gyakorolt esetleges negatív hatásainak felmérésére vonatkozó probléma az egyik legnehezebb a biztonságos farmakoterápia kezelésére, mind a terhesség előtt, mind a terhesség alatt. A szakirodalom szerint a született gyermekek 10-18% -a némi eltérést mutat a fejlődésben. A veleszületett anomáliák 2/3-ában előfordulhat, hogy az alapul szolgáló etiológiai tényezőt rendszerint nem lehet megállapítani. Úgy gondolják, hogy ezek kombinált (beleértve a gyógyászati) hatásokat és különösen az örökletes készülék genetikai rendellenességeit és egyéb hibáit. Az anomáliáknak azonban legalább 5% -át a közvetlen okozati összefüggés állapítja meg a terhesség alatt a kábítószerek használatával.

[1]

A kábítószereknek a magzatra gyakorolt hatásainak tanulmányozásának története

A korai 60-es években a XX században, amikor Európában született közel 10 000 gyermek phocomelia bebizonyosodott, hogy a kapcsolat deformitások vétel terhesség alatt nyugtatót thalidomiddal azaz megállapítást nyert, hogy a kábítószer-teratogenesis. Jellemző, hogy a kábítószer pre-klinikai vizsgálata több rágcsálófajta esetében nem mutatott teratogén hatást. Ezért jelenleg a legtöbb fejlesztő az új gyógyszerek hiányában embriotoxikus, teratogén és embrionális anyagot a kísérlet még inkább, hogy nem javasolja a terhesség során, hogy erősítse meg a teljes biztonság után a hatóanyag egy statisztikai elemzést a használata terhes,

Végén a 60-X megállapításra került, hogy a kábítószer-teratogenesis, aki viselte egy másik karaktert. Azt állapították meg, hogy sok esetben a pikkelysejtes hüvelyi rák serdülő- és fiatal korban bejegyzett lányok, akiknek az édesanyja a terhesség alatt került diethylstilbestrol - szintetikus drog nem szteroid szerkezetű, markáns ösztrogén hatása. Ebben feltárta továbbá, hogy mellett daganatok, mint a lányok gyakran észlelni különböző rendellenességek nemi szervek (nyereg alakú vagy T alakú méhen, méh hipoplázia, nyaki sztenózis), míg a hím magzat gyógyszer okozta a fejlesztési ciszták mellékhere, azok hypoplasiáját cryptorchismus a születés utáni időszakban. Más szóval, bebizonyosodott, hogy a mellékhatások a gyógyszer terhesség alatt lehet regisztrálni nem csak a magzat és az újszülött, hanem fejleszteni, miután kellően hosszú ideig.

A késő 80-as - 90-es években a kísérleti tanulmány jellemzőinek hatása a magzatra számos hormon (első - szintetikus progesztin, majd néhány glükokortikoid), akiket a terhes nők, megállapítást nyert, hogy az úgynevezett viselkedési teratogenesis. Ennek lényege, hogy a terhesség 13-14. Hetében a nemi különbségek a magzati agy szerkezetében, anyagcseréjében és fiziológiai paramétereiben nem állnak fenn. Csak miután etoyu élet kezdenek megjelenni konkrét egyének, férfi vagy női tulajdonságok, amelyek meghatározzák a további különbség a viselkedés, agresszivitás, kerékpározás (nők), vagy acyclia (férfi), a termelés a nemi hormonok, ami nyilvánvalóan összefügg a soros kapcsolás az örökletes determinisztikus mechanizmusok, amelyek meghatározzák a jövőben kialakuló férfi vagy női nemi, beleértve a pszichológiai, differenciálódást.

Tehát, ha az első gyógyszer teratogenesis érteni szó (teratos - őrült, Genesis - fejlesztés) és kapcsolódó képességét alkalmazott gyógyszerek a terhesség alatt, mert a bruttó anatómiai rendellenességek a fejlődés, az elmúlt években, a felhalmozási tényanyagot, kifejezés jelentését jelentősen bővül, és jelenleg a teratogének azok az anyagok, amelyek terhesség előtt vagy alatt történő felhasználása strukturális rendellenességek, metabolikus vagy fiziológiai rendellenességek kialakulását idézi elő, pszichés vagy viselkedési reakciókra születéskor, születéskor vagy a születést követő időszakban.

A teratogenezis oka számos esetben lehet a szülők szülői sejtjeinek mutációja. Más szóval, a teratogén hatást ebben az esetben közvetve (mutáció) és a késleltetett (hatással van a szülők végzett hosszú beállta előtt terhesség). Ilyen esetekben, a petesejt elégtelen lehet, amely automatikusan vezet vagy hogy lehetetlen a koncepciót vagy rendellenes fejlődés a megtermékenyítés után, ami viszont azt eredményezheti, hogy a spontán megszűnése vagy embriófejlődés, vagy kialakulása bizonyos anomáliákat a magzatban. Erre példa a metotrexát alkalmazása a nők körében az ektopiás terhesség konzervatív kezelésére való tekintettel. Mint más citotoxikus gyógyszerek, a gyógyszer elnyomja a mitózist és gátolja az aktívan proliferáló sejtek, köztük a nemi szervek sejtjeinek növekedését. Az ilyen nők terhességének előfordulása nagyfokú magzati fejlődést okoz. Mivel a farmakodinamikájára rákellenes szerek alkalmazása után azokat a reproduktív korú nők továbbra is a kockázata, hogy a baba fejlődési hogy figyelembe kell venni, ha terhességet tervez ezeknél a betegeknél. Miután a daganatellenes terápia, szülőképes korú nők kell utalni, hogy egy csoport magzati fejlődési rendellenességek, ami tovább igényel prenatális diagnózist, kezdve a terhesség korai szakaszában.

Ezek egy bizonyos veszély és készítmények tartós hatású, amelyet ha egy nem terhes nő, hosszú ideje a vérben, és lehet negatív hatással a magzat terhesség esetén ebben az időszakban. Például, etretinát - egy metabolit acitretin, egy szintetikus analógja retinsav, ami széles körben használják az utóbbi években a pszoriázis kezelésére és a veleszületett ichthyosis, - egy felezési ideje 120 nap a kísérlet egy teratogén hatást. Mint a többi szintetikus retinoidok, ő osztályába tartozik az anyagok, ez teljesen ellenjavallt a terhesség alatt okoz rendellenességeket végtag csontjai, az arc és a koponya, szív, a központi idegrendszer, a húgyúti és a reproduktív rendszer, hypoplasiájával füle.

A fogamzásgátlásra szánt szintetikus progeszteron-medroxiprogeszteront alkalmazzák fogamzásgátláshoz. Egyetlen injekció 3 hónapig fogamzásgátló hatást biztosít, de később, amikor a gyógyszer már nem rendelkezik ezzel a hatással, nyomai megtalálhatók a vérben 9-12 hónapig. A szintetikus progesztinek egy olyan gyógyszercsoporthoz tartoznak, amely terhesség alatt teljesen ellenjavallt. Abban az esetben, ha a gyógyszer biztonságos alkalmazása a biztonságos terhesség megkezdése előtt nem alkalmazható, a betegeknek 2 évig más fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk.

Hogyan befolyásolja a kábítószer a magzatot?

Leggyakrabban a magzati fejlődési rendellenességek a megtermékenyített tojás nem megfelelő fejlődésének eredménye a kedvezőtlen tényezők, különösen a kábítószerek miatt. Ebben az esetben nagy jelentőséggel bír ennek a tényezőnek a hatása. Egy személyre alkalmazható három ilyen időszak:

1. legfeljebb 3 hétig. Terhesség (blasztogenezis periódus). A zigóta gyors eloszlása, a blasztomerek és a blasztociszták képződése jellemzi. Tekintettel arra, hogy ebben az időszakban nem differenciálódás az egyes szervek és rendszerek az embrió, sokáig úgy gondolták, hogy ebben az időszakban az embrió érzéketlen gyógyszerek. Később bebizonyosodott, hogy a gyógyszerek hatását a legkorábbi szakaszában a terhesség, bár nem kíséri a fejlesztési bruttó anomáliák embrionális fejlődés, de a szabály vezet halála (embrioletalny hatás) és a spontán vetélés. Mivel a gyógyszer-expozíció ilyen esetekben végzik létrehozása előtt azt a tényt, terhesség, gyakran tény a terhesség a nő észrevétlen marad, vagy tekinthető késlelteti a következő menstruáció. Az abortusz részletes hisztológiai és embriológiai elemzése azt mutatta, hogy a gyógyszerek hatása ebben az időszakban főként általános toxicitással jellemezhető. Azt is bebizonyosodott, hogy ebben az időszakban számos hatóanyag aktív teratogén (ciklofoszfamid, ösztrogének);
2. A terhesség 4-9. Hetében (organogenezis periódus) a legkritikusabb időpont az emberi születési rendellenességek indukálására. Ebben az időszakban a csírasejtek intenzív zúzódása, áttelepülése és különböző szervekbe történő differenciálódás. 56 nappal (10 hét). Terhesség vannak kialakítva a fő szervek és rendszerek, más, mint az ideges, a reproduktív szervek és érzékeli hisztogenezisében ami tart akár 150 napig. Ebben az időszakban szinte az összes gyógyszer átkerül az anya véréből az embrióba, és koncentrációjuk az anya vérében és a magzat közel azonos. Ugyanakkor a magzati sejtszerkezetek érzékenyebbek a gyógyszerek hatására, mint az anya organizmus sejtjei, aminek következtében a normál morfogenezis zavara és veleszületett rendellenességek képződhetnek;
3. a magzati időszak, amelynek kezdetén az alapvető szervek differenciálódása már megtörtént, a hisztogenezis és a magzati növekedés jellemzi. Ezen időszak alatt a gyógyszerek biotranszformációja az anya-placenta-magzatrendszerben már folyamatban van. A formázott placenta elkezdi eleget tenni a gátló funkciónak, ezért a magzatban a hatóanyag koncentrációja általában alacsonyabb, mint az anya testében. A gyógyszerek negatív hatása ebben az időszakban általában nem okoz bruttó strukturális vagy specifikus fejlődési rendellenességeket, és a magzati növekedés lassulása jellemzi. Ugyanakkor megmaradnak az idegrendszer, a hallás, a látás, a szexuális rendszer, különösen a nőstények, valamint a magzatba képződő metabolikus és funkcionális rendszerek lehetséges hatása. Tehát, látóideg-sorvadás, süketség, hydrocephalus és a mentális retardáció számoltak újszülötteknél, akiknek az édesanyja használt a kumarinszármazék warfarin II és még III trimeszterében. Ugyanakkor kialakult a fent leírt jelenség a „viselkedési” teratogenesis kapcsolódó, természetesen, ez sérti a folyamatok a bírság differenciálódásának metabolikus folyamatokat a szövetekben, az agy és a funkcionális kapcsolatokat a neuronok hatása alatt nemi szteroid hormonok.

Továbbá távú expozíció lényeges, hogy teratogenesis gyógyszer dózis, fajok érzékenységét a gyógyszerek hatását és a genetikailag determinisztikus egyén érzékenységét a hatását egy adott gyógyszer. Tehát talidomidovaya tragédia történt főleg azért, mert az a szer hatását vizsgálták egy kísérletet patkányok, hörcsögök és kutyák, amelyek találtak a jövőben, szemben az emberi nem érzékeny a talidomid. Ugyanakkor az egér gyümölcse érzékeny volt az acetilszalicilsav hatására és nagyon érzékeny a glükokortikoszteroidokra. Ez utóbbi, amikor a terhesség korai szakaszában alkalmazzák emberben, a daganatot az esetek legfeljebb 1% -ában szétesik. Fontos megvizsgálni a kábítószer bizonyos csoportjai terhességi használatának kockázatát. Szerint a minőségi ajánlások ellenőrzése a Hivatal Élelmiszer és Gyógyszer, amerikai alapok (FDA), az összes gyógyszerek, attól függően, hogy a kockázat mértéke és szintje kedvezőtlen, különösen teratogén hatást a magzatra, öt csoportra oszthatók.

1. X. Kategória - készítmények, amelyek teratogén hatását a kísérletben és a klinikán igazolták. A terhesség alatt történő alkalmazás kockázata meghaladja a lehetséges előnyöket, amelyekkel kapcsolatban határozottan ellenjavalltunk a terhes nők körében.
2. D kategória - olyan készítmények, amelyek teratogén vagy egyéb káros hatása van a magzatra. A terhesség alatt történő alkalmazása kockázatos, de alacsonyabb, mint a várható előny.
3. C kategória - olyan készítmények, amelyek teratogén vagy embriotoxikus hatást mutattak ki a kísérletben, de klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az alkalmazás használata meghaladja a kockázatot.
4. B kategória - készítmények, amelyek teratogén hatását nem észlelték a kísérletben, és embriotoxikus hatást nem találtak olyan gyermekeknél, akiknek anyái ezt a gyógyszert alkalmazták.
5. A kategória: a kísérletben és a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem észleltek káros mellékhatásokat a magzatra.

A terhesség alatt teljesen ellenjavallt gyógyszerek (X kategória)

Orvostudomány	A magzatra gyakorolt hatások
Aminoptyerin	Többszörös anomáliák, a magzat fejlődésének születés utáni késedelme, a koponya arcának rendellenességei, a magzat halála
Androgeny	A női magzat maszkínizációja, a végtagok lerövidülése, a trachea anomáliák, a nyelőcső, a szív- és érrendszeri rendellenességek
Diethylstilbestrol	A hüvelyi adenokarcinóma, a méhnyak patológiája, a pénisz és a herék patológiája
Sztreptomicin	Süketség
Dieulafiram	Spontán abortuszok, végtagok hasítása, lábszár
Ergotamin	Spontán abortuszok, központi idegrendszeri irritáció tünetei
ösztrogének	Congenital szívhibák, a férfi magzat női feminizációja, érrendszeri anomáliák
Inhalációs érzéstelenítők	Spontán abortuszok, rendellenességek
Iodidok, jód 131	Golyva, hypothyreosis, cretinizmus
Kinonok	Mentális retardáció, ototoxicitás, veleszületett glaukóma, a vizelet- és reproduktív rendellenességek, a magzat halála
Talidomid	A végtagok, a szív, a vesék és az emésztőrendszer rendellenességei
Trimetadion	Jellemző face (Y-alakú szemöldök, epikant, elmaradottság és alacsony helyzete a fülek, gyér fogak, szájpadhasadék, alacsony-szemek), kardiális rendellenességek, nyelőcső, légcső, mentális retardáció
Szintetikus retinoidok (izotretinoin, etretinát)	A végtagok anomáliái, a koponya arca része, szívhibák, központi idegrendszer (hydrocephalus, süketség), húgyúti és reproduktív rendszerek, a karikák elmaradása. Mentális retardáció (> 50%)
Raloxifen	A reproduktív rendszer fejlődésének megsértése
Progesztinek (19-nor-szteroidok)	A női magzat maszkínizációja, a klitorisz növekedése, a lumbosacra fúzió

Olyan gyógyszerek, amelyek terhesség alatt nagy kockázatú (B kategória)

Orvostudomány	Következmények újszülött magzatára
Antibiotikumok Tetratsiklinы (doxiciklin, demeklopiklin, minociklin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamicint, neomicint, netilmicin, tobramicin) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	Biztonságos a terhesség első 18 hetében. Egy későbbi időpontban oka diskoloratsiyu fogak (barna színű), hypoplasia fogzománc, csont diszplázia Veleszületett süketség, vesekárosító hatást eljárva porc (hondrotoksichnost) agranulocytosis, aplasztikus anémia, szürke szindróma újszülött
Nitrofurintoin	Hemolízis, fogak sárga színe, hiperbilirubinémia újszülöttkori időszakban
Vírusölő gyógyszerek Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	A kísérletben teratogén és embriotoxikus hatású, teratogén és / vagy embrió-halálos hatása szinte minden állatfajban Teratogén hatást ismertet két állatfajban
Gombaellenes eszköz a griseofulvin flukonazol	Arthropathia Egyetlen 150 mg-os adag nem vezet negatív hatást a terhesség idejére. A 400-800 mg / nap rendszeres bevitel méhen belüli malformációkat okoz
Parazitaellenes termékek Albendazol	Néhány állatfajon végzett kísérlet során a teratogén hatást regisztrálták
Antidepresszánsok Lítium-karbonát Triciklusos MAO-gátlók	Veleszületett szívbetegségek (1: 150), a leggyakrabban Ebstein anomália, szív aritmia, golyva, központi idegrendszeri depresszió, alacsony vérnyomás, neonatális cianózis betegségei légzőrendszer, tachycardia, vizelet-visszatartás, distressz szindróma az újszülött Lassabb a magzat fejlődése és az újszülött, károsodott viselkedési reakciók
Coumarin származékok	Warfarin (kumarinsav) embriopátiát nazális hipoplázia, choanal atresia, kondrodiszplázia, vakság, süketség, hydrocephalus, makrocefália, mentális retardáció
Indometacin	A ductus arteriosus idő előtti lezárása, pulmonalis hypertensio, hosszan tartó használat - növekedési retardáció, károsodott cardiopulmonáris alkalmazkodás (veszélyesebb a terhesség III. Trimeszterében)
Antikonvulzív fenitoin (difenil-hidantoin) valproinsav Fenobarbitál	Hidantoin magzati szindróma (kiterjesztett lapos és alacsony található furattal, rövid orr, ptosis, hypertelorizmust, hypoplasiája a felső állkapocs, egy nagy száj, kiálló ajkak, ajakhasadék és így tovább.) Spina bifida, szájpadhasadék, gyakran kisebb rendellenességek - hemangioma, lágyéksérv, ellentmondás recti, Seprűvéna, hypertelorizmust deformálódhat a fül, lassú fejlődés. CNS depresszió, hallásvesztés, vérszegénység, remegés, megvonási szindróma, magas vérnyomás
ACE inhibitorok	A rosszindulatú, hipotrófia, a végtag kontraktúrái, a koponya arcának deformációja, a tüdő hypoplasia, néha a születés előtti halál (veszélyesebb a terhesség második felében)
Többszörös	Az orrnyálkahártya hiperemia, hipotermia, bradycardia, központi idegrendszeri depresszió, letargia
A klorokin	Idegrendszeri betegségek, hallás, egyensúly, látás
Daganatellenes szerek	Többszörös deformitások, fagyott terhesség, a magzat intrauterin növekedési retardációja
Antithyroid gyógyszerek (tiamazol)	Golyva, a fejbőr középső részének fekélye
A hipofízis hormonok gátlói Danazol Gesterinon	A recepción 8 nap után, a fogantatás pillanatától kezdve a nőstény magzatának virilizációját okozhatja. Nõi magzat maszkulinizációját okozhatja
Benzodiazepin-származékok (diazepam, hlozepid)	Depresszió, álmosság az újszülött időszakban (nagyon lassú elimináció miatt), Ritkán - az alkoholos magzati szindrómához hasonló fejlődési rendellenességek, veleszületett szív és érrendszeri rendellenességek (nem bizonyított)
D-vitamin nagy dózisban	A szervek meszesítése
Penicillamin	Lehetséges hiányosságok a kötőszövet kialakulásában - fejlődési késleltetés, bőrpátiatika, varikózis, vénás erek törékenysége, hernia

Összefoglalva, szeretném megjegyezni, hogy annak ellenére, hogy a 40 év óta az első leírása az esetek kábítószer teratogenesis, a tanulmány ezt a problémát még mindig nagymértékben megmarad a szakaszában elsődleges felhalmozódása és a megértés az anyag, ami annak köszönhető, hogy több okból is. Csak viszonylag kis hatóanyagok listája szisztematikusan alkalmazott, és nem mindig lehet törölni a beteg miatt a terhesség (protivoepileticheskie, TB, trankvillánsok a mentális betegségek, orális hipoglikémiás szerekkel a cukorbetegség, antikoagulánsok után szívbillentyű-protézisek, stb). Ez a mellékhatás az ilyen kábítószerek magzatára, amelyet a legteljesebb mértékben tanulmányoztunk. Évente az orvosi gyakorlatban végrehajtott számos új gyógyszerek, gyakran alapvetően új kémiai szerkezetét, és bár a nemzetközi szabályokkal összhangban vizsgálták az esetleges teratogén hatást, vannak fajok közötti különbségek, amelyek nem teszik lehetővé a szakaszában preklinikai vizsgálatok vagy klinikai vizsgálatok biztonságosságát teljes mértékben értékelni a gyógyszer a teratogén hatásra vonatkozó terv. Ezeket az adatokat csak költséges multicentrikus farmako-epidemiológiai vizsgálatok elvégzésével lehet elérni egy adott gyógyszer nagyszámú beteg általi használatának elemzésével. Jelentős nehézségek képviselik becsült hosszú távú hatásai a kábítószer-használat a terhesség alatt, különösen, amikor azok lehetséges hatását a szellemi állapot, illetve viselkedési reakciók a személy, mint a funkciók nem csak következménye a kábítószer-használat, hanem határozzuk genetikailag meghatározott tényezők, a szociális feltételek (beleértve a kémiai tényezőket is), különféle eltérések figyelembevételével a magzati fejlődésben Vajon a gyerek után a gyógyszer terhes, nehéz különbséget tenni, hogy ez az eredmény egy gyógyszer vagy következménye a magzatra kórokozó okozta a szükségességét, hogy a gyógyszer.

Elszámolása az orvosok a különböző szakterületek napi munkájában felhalmozott eddigi tények optimalizálni fogja a gyógyszeres betegségek, mind a terhesség előtt és alatt, és elkerülhető legyen a mellékhatások a gyógyszerek a magzatra.