Amikor számít, honnan szerezted a gént: Hogyan változtatja meg a „szülői származás” a tulajdonságainkat

Ugyanaz a DNS-betű másképp viselkedhet attól függően, hogy anyától vagy apától származik. Ezt nevezik származási szülő hatásnak (POE). Klasszikus példa erre az imprinting: a genom egyes részein csak egy gén anyai vagy apai másolata működik. A Nature folyóiratban megjelent új tanulmány kimutatta, hogy az ilyen hatások jelentős hatással vannak a növekedésre, az anyagcserére és más összetett tulajdonságokra – és ez több százezer embernél is így történt, még a szüleik DNS-e nélkül is.

Miért fontos ez?

A legtöbb genetikai vizsgálat egy egyszerű modellt feltételez: egy variáns hatása csak attól függ, hogy hány példányban rendelkezünk vele (0, 1 vagy 2) – és nem számít, hogy kitől örököltük ezeket a példányokat. De a természet néha egy finomabb játékot űz. Az evolúció „szülői konfliktus” hipotézise szerint az apai allélok nagyobb valószínűséggel „ösztökélik” az utódokat a növekedésre és az erőforrások fogyasztására, míg az anyai allélok nagyobb valószínűséggel konzerválják azokat. Ha ez igaz, akkor az „anyai” és az „apai” variánsok ellentétes hatásait kellene látnunk a növekedéssel és az anyagcserével kapcsolatos tulajdonságokban. Eddig kevés meggyőző adat állt rendelkezésre a tulajdonságok széles skálájáról: a biobankokban megtalálhatók a résztvevők genotípusai, de általában nem az anyjuk és apjuk genotípusai.

A fő trükk: Hogyan értsük meg, honnan származik egy allél a szülők genotípusa nélkül?

A szerzők egy elegáns „bérszülői” módszert javasoltak. Először emberi kromoszómákat varrnak két hosszú haplotipus „szalagba” – hagyományosan a genom „bal” és „jobb” felébe. Ezután kiderítik, hogy ezek közül a szalagok közül melyik egyezik meg leggyakrabban az anyai vagy apai ágon lévő rokonok csoportjával. Ehhez a következőket használják:

• az X kromoszómán található egyezések férfiaknál és a mitokondriális DNS (mindig anyai) az "anyai oldal" jelölésére;
• információk a testvérek rekombinációs térképén található nemi különbségekről, hogy a régiókat anyai vagy apai ágon megjelölhessük;
• interkromoszómális "fázisosodás" a biobankban az első/másodfokú unokatestvérekkel közös régiók között.

Ily módon 109 385 brit biobank-résztvevő esetében tudták meghatározni az allélok szülői eredetét – egyetlen szülői genotípus nélkül. Ezután ellenőrizték az eredményeket az észt biobankban (akár 85 050 fő) és a norvég MoBa kohorszban (42 346 gyermek szüleikkel).

Pontosan mit kerestél?

A csapat két nagyszabású genomvizsgálatot végzett:

1. 59 összetett tulajdonság (magasság, testtömegindex, 2-es típusú cukorbetegség, vérzsírok stb.) – összehasonlítva, hogy az egyes variánsok mennyivel erősebbek, ha az anyától öröklődnek az apához képest.
2. >14 000 pQTL - genetikai tényezők befolyásolják a vérfehérje-szintet.

A cél: olyan területek megtalálása, ahol az „anya” és az „apa” másolatai eltérő, akár ellentétes hatásokat is kiváltanak.

Főbb eredmények

• Több mint 30 robusztus POE-jelet találtak a tulajdonságok és fehérjék között, jelentős arányban a növekedés/IGF-1 és az anyagcsere területén (pl. 2-es típusú cukorbetegség és trigliceridek). A lókuszok több mint egyharmadánál az „anyai” és „apai” allélok hatása ellentétes irányú volt, pontosan ahogy azt a konfliktushipotézis is előre jelezte.
• A validáció lenyűgözően teljesített: a tesztelt összefüggések ≈87%-át független kohorszokban igazolták.
• A szülő nélküli megközelítés a biobankokra is kiterjed: az Egyesült Királyság biobankjának mintáját ~109 000 főre növelte, és a replikációkkal kombinálva akár 236 781 résztvevő elemzését eredményezte.

Mit jelent ez a gyakorlatban?

• Orvosi genetika. Számos tulajdonság esetében a poligénes modellekből származó előrejelzések javíthatók, ha figyelembe vesszük, hogy az allél kitől öröklődik. Képzeljünk el két embert azonos variánsokkal, de az egyik az anyjától, a másik az apjától örökölte a „kockázatot”. A tényleges kockázataik eltérőek lehetnek, különösen a metabolikus fenotípusok esetében.
• Fejlődésbiológia. Valós emberi adatokban a szülői stratégiák – növekedés, energia, tartalékok – közötti régóta fennálló evolúciós „alkudozás” nyomait látjuk. Ez nem csupán „tankönyvi” bevésődés; egyes POE-k a klasszikus bevésődési klasztereken kívül is felmerülnek, ami további mechanizmusokra utal (szabályozás transzban, környezeti hatások, szülői nevelés).
• Biobankok és epidemiológia. Eszközök jelentek meg a POE tanulmányozására nagy adathalmazokban, ahol a családi genotípusok nem állnak rendelkezésre. Ez megnyitja az utat az ismert GWAS-jelek újraértékeléséhez az anyai/apai hatások szempontjából.

Fontos nyilatkozatok

• Bár a POE egy részét az imprinting magyarázza, nem a teljes egészét – környezeti csatornák (szülői gondoskodás, méhen belüli tényezők) is lehetségesek. Még az új módszerekkel is nehéz teljesen elkülöníteni őket.
• A hatások, akárcsak a hagyományos GWAS-okban, kis méretűek: poligénes képben lévő stroke-ok, nem pedig „sorsváltások”.
• A módszer jó minőségű fázisalkotást és elegendő számú rokont igényel az adatbázisban; azokban a populációkban, ahol kisebbek a biobankok, a szülők „megjelölése” nehezebb lehet.

Mi a következő lépés?

A POE integrálása a specifikus betegségek (2-es típusú cukorbetegség, diszlipidémiák) poligénes kockázataiba, és annak vizsgálata, hogy ez javítja-e a klinikai kockázatbecslést. 2) A POE lokuszok összefüggésbe hozása szövetspecifikus imprinting, metilációs és expressziós térképekkel a mechanizmus megértése érdekében. 3) A megközelítés kiterjesztése sokszínűbb populációkra, ahol a rokonsági mintázatok és az allélgyakoriságok eltérőek.

Következtetés

Ez a munka meggyőzően mutatja, hogy az emberi genetikában nem csak az allélok halmaza számít, hanem az is, hogy honnan származnak. Számos kulcsfontosságú tulajdonság esetében, a magasságtól a lipidanyagcseréig, a szülői származás valóban megváltoztatja az egyenletet. És most egy hatalmas módszerünk van ennek megmagyarázására – még akkor is, ha a szülők genotípusai sehol sem találhatók meg.