Az első klinikai vizsgálat a CAR T terápia biztonságosságát és hatékonyságát mutatja prosztatarák esetén

A prosztatarák immunterápiával történő kezelése jelenleg nehézkes. A világ első, kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtterápiát alkalmazó I. fázisú klinikai vizsgálatának eredményei azonban – melyet a City of Hope®, az Egyesült Államok egyik legnagyobb rákkutató és kezelő szervezetének kutatói fejlesztettek ki – azt mutatják, hogy a prosztatarákos betegek biztonságosan kezelhetők ígéretes terápiás aktivitású sejtes immunterápiával – áll a Nature Medicine című folyóiratban ma megjelent I. fázisú tanulmányban.

A vizsgálatban 14 áttétes kasztrációrezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő beteget kezeltek CAR T-sejtterápiával, melynek során a prosztata őssejt-antigénje (PSCA) túlterjedt a prosztatán, és nem reagál a hormonális kezelésre. Az Egyesült Államokban évente több mint 34 000 férfi hal meg ilyen típusú prosztatarákban.

Dr. Saul Preisman, a City of Hope Hematológiai és Hematopoietikus Sejttranszplantációs Tanszékének adjunktusa és kollégái olyan CAR T-sejteket fejlesztettek ki, amelyek egy prosztata őssejt-antigén (PSCA) nevű fehérjét céloznak meg, amelyről kimutatták, hogy magas szinten expresszálódik prosztatarákos betegekben. A kezelés során a beteg immunsejtjeit, az úgynevezett T-sejteket vették ki a véráramból, és laboratóriumban CAR-ral programozták át, hogy felismerjék és megtámadják a rákos sejtek felszínén található PSCA fehérjét. A CAR T-sejteket ezután visszainfúzióval juttatták a beteg szervezetébe, hogy elpusztítsák a rákos sejteket.

A prosztatarákot immunsivatagnak nevezik – a tumorködöt nehéz immunterápiákkal kezelni, mivel nem sok T-sejt jut be a tumor belsejébe. Ennek leküzdéséhez valami igazán erős dologra van szükség. Tanulmányunk azt mutatja, hogy a City of Hope CAR T-sejtes prosztatarák-terápiája lépést jelenthet e cél elérése felé."

Dr. Tanya Dorff PhD a City of Hope Urogenitális Betegségek Programjának osztályvezetője és az Orvosi Onkológiai és Terápiás Kutatási Tanszék professzora.

„Tanulmányunk legfontosabb megállapítása, hogy a PSCA-célzott CAR T-sejtek biztonságosak és hatékonyak az mCRPC ellen” – tette hozzá Priceman. „Ez megnyitja a lehetőséget az ilyen típusú sejtes immunterápia továbbfejlesztésére azon betegek számára, akiknél jelenleg nincsenek más hatékony kezelési lehetőségek.”

A vizsgálat célja a terápia biztonságosságának és a dóziskorlátozó toxicitásnak a vizsgálata, valamint a kezelés hatékonyságára vonatkozó előzetes adatok gyűjtése volt a betegeknél.

A tanulmány eredménye: A betegek egyetlen infúzióban 100 millió CAR T-sejtet kaptak előzetes limfocidációt okozó kemoterápia nélkül, amelyet rutinszerűen alkalmaznak vérképzőrendszeri betegségek kezelésére a CAR T-sejtes kezelések hatékonyságának fokozása érdekében. Mivel ez volt a CAR T-sejtek első klinikai vizsgálata, fontos volt értékelni a CAR T-sejtek önmagukban történő alkalmazásának biztonságosságát a betegeknél. Ugyanazon CAR T-sejtdózis és limfocidáció esetén a cystitis, vagyis a hólyag irritáció dóziskorlátozó toxicitási szövődménye jelentkezett. Dorff elmagyarázta, hogy a PSCA is jelen van a hólyagban, így a CAR T-sejtek valószínűleg megtámadták a hólyagsejteket, gyulladást okozva. A kutatók ezután egy új csoportot is hozzáadtak a vizsgálathoz, akiknél csökkent a limfocidáció, ami enyhítette ezt a toxicitást. A 14 beteg közül négynél csökkent a PSA-szint, ami a prosztatarákos betegeknél a betegség progressziójának sorozatmarkere, köztük egy betegnél szignifikáns csökkenés volt megfigyelhető. A képek a kezelt betegek egy alcsoportjánál mutatták a kezelésre adott válaszokat. A 14 beteg közül ötnél enyhe vagy közepes fokú citokinfelszabadulási szindróma alakult ki, amelyet az immunsejtekből a vérbe nagy mennyiségű, gyors citokinfelszabadulás okozhat, és a CAR T-sejtekkel végzett kezelés gyakori mellékhatása. A CRS egy kezelhető mellékhatás. A CAR T-sejtek szintje nem maradt magas a 28 napos megfigyelési időszakon túl, ami korlátozta a kezelés hatékonyságát. Ez egy gyakori problémát jelent a CAR T-sejtek szilárd tumorok kezelésében való alkalmazásának területén, amelyet a kutatók egy Hope városában végzett követéses vizsgálatban terveznek megoldani egy olyan terápiával, amely már elérhető a betegek bevonására. Egy beteg, aki már több korábbi terápián is átesett, kedvezően reagált a CAR T-sejtterápiára. PSA-szintje 95%-kal csökkent, és a csontjaiban és lágy szöveteiben lévő rák is zsugorodott. Ezeket a pozitív válaszokat körülbelül nyolc hónapig tapasztalta.

„A beteg eredményei nagyon biztatóak voltak, és mélységesen hálásak vagyunk neki a tanulmányunkban való részvételéért, valamint a többi betegnek és családjaiknak” – mondta Dorff. „Folytatni szeretnénk ezt a terápiát, növelni a CAR T-sejtek számát, és továbbra is szorosan figyelemmel kísérni szeretnénk az esetleges egészségügyi problémákat, mivel úgy gondoljuk, hogy ez javíthatja a kezelés hatékonyságát.”

Egy Ib fázisú klinikai vizsgálat, amelyben a PSCA CAR T-sejtterápiát sugárterápiával kombinálva alkalmazzák a daganatellenes aktivitás fokozása érdekében, legfeljebb 24 beteg bevonását tervezik.

A City of Hope, a CAR T-sejtterápia elismert vezetője, közel 1500 beteget kezelt a CAR T terápiás programjának az 1990-es évek végén történő elindítása óta. Az intézmény továbbra is a világ egyik legkiterjedtebb CAR T-sejtterápiás klinikai vizsgálati programjával rendelkezik, jelenleg közel 70 CAR T-sejt klinikai vizsgálat folyik, köztük 13 különböző típusú szilárd tumor. A vizsgálatok a City of Hope által kifejlesztett terápiákat és az ipar termékeit alkalmazzák. A Nature Medicine című folyóiratban nemrégiben megjelent tanulmány bemutatta a City of Hope CAR T-sejtterápiáját agydaganatok kezelésére.