Az influenza és a COVID-19 „felébresztheti” a szunnyadó emlőráksejteket a tüdőben

A Nature folyóiratban megjelent tanulmány közvetlen összefüggést teremt a fertőző betegségek és az onkológia között: a gyakori légúti vírusok – az influenza és a SARS-CoV-2 – képesek „felébreszteni” a tüdőben évekig szunnyadó, szétszórt emlőráksejteket a sikeres kezelés után. Egérmodellek segítségével a szerzők kimutatták, hogy a fertőzés után néhány nappal az ilyen sejtek elveszítik „szunnyadó” fenotípusukat, osztódni kezdenek, és két hét alatt áttétes gócokat fejlesztenek ki. A váltás kulcsa az interleukin-6 (IL-6) gyulladáskeltő mediátor. Az Egyesült Királyság Biobankjának és a Flatiron Health adatbázisának elemzése emberi kontextussal egészítette ki az eredményeket: a COVID-19-en átesett rákos „túlélők” majdnem kétszer akkora kockázattal haltak meg rákban, az emlőrákos betegeknél pedig nagyobb volt a tüdőáttétek későbbi kimutatásának kockázata.

Mit tettek pontosan?

• Az MMTV-Her2 sejtvonalon modelleztük az emlőrák „szunnyadó”, disszeminált tüdősejtjeit (DCC): az egyes HER2⁺ sejtek évekig „csendes” mezenchimális fenotípust tartanak fenn, és szinte egyáltalán nem osztódnak. Ezután egereket fertőztünk meg influenza A vírussal vagy egérhez adaptált SARS-CoV-2 MA10 vírussal, és nyomon követtük ezen sejtek sorsát az idő múlásával.
• Az „ébredést” a HER2⁺ sejtek számának növekedésével, a Ki-67 osztódási marker megjelenésével, valamint a mezenchimális jellemzőkről (vimentin) az epiteliálisabb jellemzőkre (EpCAM) való eltolódással mérték.
• Megismételtük a kísérletet Il6-kiütött egereken, hogy teszteljük az IL-6 ok-okozati szerepét, és elemeztük az immun„hátteret” a tüdőben – mit tesznek a CD4⁺ és CD8⁺ T-sejtek a fertőzés után.
• Az „emberi részben” két adatbázist vizsgáltak: a UK Biobank-ot (különböző rákos megbetegedések túlélői) és a Flatiron Health-et (36 845 emlőrákos beteg), hogy megértsék, hogyan korrelál a COVID-19 kórtörténete a halálozás és a tüdőáttétek kockázatával.

Főbb eredmények és adatok

• Egerekben: „felébredés” napokon belül. Influenza és SARS-CoV-2 után a HER2⁺ sejtek száma a tüdőben fokozatosan növekszik a 3. és 9. napra, majd jelentősen a 28. napra; a Ki-67⁺ (osztódó) sejtek aránya növekszik; a fenotípus a „csendes” mezenchimálisról a proliferatívra vált. Mindezek az átmenetek az IL-6-tól függenek: az Il6-KO egerekben szinte nincs „emelkedés”, bár maga a vírus hasonló mértékben replikálódik a tüdőben.
• Az immunrendszer „architektúrája” ellenünk van. A vírus utáni időszakban a CD4⁺ T-sejtek paradox módon támogatják az áttétképződést azáltal, hogy elnyomják a CD8⁺ sejtek aktivációját és citotoxicitását; maguk a DCC-k is zavarják a teljes T-sejt aktivációt a tüdő mikrokörnyezetében.
• Embereknél: kockázati jel a COVID-19 után. Az Egyesült Királyság Biobankjában a távoli múltban (≥5 évvel a világjárvány előtt) diagnosztizált rákos betegek körében a pozitív SARS-CoV-2 PCR a megnövekedett halálozással járt együtt:
  - minden okból: OR 4,50 (95%-os CI 3,49-5,81);
  - nem COVID halálozás: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - rákos halálozás: OR 1,85 (1,14-3,02).
  A hatás a fertőzés utáni első hónapokban volt maximális (a rövid megfigyelési ablakban a rákos halálozás OR-je 8,24-re ugrott), majd jelentősen gyengült. A Flatiron Health vizsgálatban az emlőrákos nők körében a COVID-19 kórtörténet a tüdőáttétek későbbi diagnózisának fokozott kockázatával járt együtt: HR 1,44 (1,01-2,05).

Miért fontos ez?

• Új mechanizmus a kiújuláshoz. A kutatás azt mutatja, hogy a vírusok okozta „normális” tüdőgyulladás lehet az a kiváltó ok, ami kikapcsolja az egyes tumorsejtek nyugalmi állapotát, és szabaddá teszi őket a növekedés előtt. Ez részben magyarázza a világjárvány első éveinek túlzott rákos halálozását, amely nem korlátozódik a szűrés és a kezelés késedelmére.
• Pontos célpont és időablak. Az IL-6/STAT3 jelátviteli tengely pontosan a fertőzés utáni korai fázisban tűnik kritikusnak, ami arra utal, hogy a potenciális megelőző beavatkozásoknak időérzékenyeknek és célzottaknak kell lenniük.

Mit jelenthet ez a gyakorlatban

• A rákot túlélők számára
  • A légúti fertőzések megelőzése (influenza és COVID-19 elleni oltás az ajánlásoknak megfelelően, szezonális óvatosság, időben történő kezelés) további jelentést nyer - ez nemcsak a súlyos lefolyás elleni védelmet jelenti, hanem a betegség utáni hónapokban a rák kockázatának potenciális csökkenését is.
  • Korábbi fertőzés esetén érdemes fokozni az éberséget a rövid „fertőzés utáni” időszakban (például ne halasszuk el a kontrollvizsgálatokat/látogatásokat, ha azok már a terv szerint javallottak).
• Orvosok és egészségügyi rendszerek számára:
  • Indokolt megfontolni a kockázatbecslést a nemrégiben vírusfertőzésen átesett rákos betegeknél, valamint a célzott gyulladáscsökkentő profilaxis klinikai vizsgálatokban történő tesztelését (beleértve az IL-6 blokáddal történő alkalmazást is), figyelembe véve a kockázatokat és az ellenjavallatokat.
  • Fontos, hogy ne általánosítsuk az eredményeket mindenkire és mindenre: kockázati csoportokról és egyértelmű időintervallumról beszélünk, nem pedig a gyulladás krónikus elnyomásáról.

Hogyan viszonyul ez a korábbi adatokhoz?

Korábban már felmerült, hogy a gyulladás az áttétképződés „elősegítője”; a világjárvány egyedülálló „természetes” tesztet kínált a hipotézisre. Az új tanulmány az oksági egérkísérletet valós kohorszokkal köti össze, és az IL-6-ot jelöli meg központi csomópontként. A természet és a szakosodott média népszerű elmesélése ugyanezt a kapcsolatot hangsúlyozza a mechanizmus és az epidemiológia között.

Korlátozások

• Az egérmodellek nem egyenértékűek az emberekkel: a vírus dózisa, a hatás időzítése és mértéke nem vihető át közvetlenül.
• A UK Biobank és a Flatiron megfigyeléses alapon működik: lehetségesek reziduális zavaró tényezők (a „negatív” eredményekben szereplő fertőzések el nem számolása, az ellátáshoz, a teszteléshez és az oltáshoz való hozzáférés eltérései).
• A hangsúly az emlőrákon és a tüdőáttéteken van; más daganatok/szervek külön vizsgálatot igényelnek. A jelek konzisztenciája azonban növeli az átfogó modell megbízhatóságát.

Mi a következő lépés?

• Időérzékeny stratégiák klinikai vizsgálatai légúti fertőzéseken átesett rákos betegeknél: az IL-6 blokkolótól a „fokozott megfigyelési” protokollokig az első hónapokban.
• Az ébredés biomarkereinek (IL-6, DCC transzkripciós szignatúrák, tüdő immunprofilok) finomítása és a kockázati ablakok feltérképezése a fertőzés utáni idő függvényében.
• Annak vizsgálata, hogy a mechanizmus kiterjed-e más daganatokra és a tüdőgyulladás egyéb kiváltó okaira.

Forrás: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. A légúti vírusfertőzések metasztatikus emlőráksejteket ébresztenek fel a tüdőben. Nature (2025). (Online: 2025. július 30.). A legfontosabb mechanisztikus és epidemiológiai megállapítások, beleértve az IL-6 szerepét, a UK Biobank és a Flatiron Health kockázatértékeléseit, az eredeti cikkben szerepelnek, és a Nature vezércikkében részletesebben is tárgyalják.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0