A cink nanorészecskék az anyagcsere frontján támadják a rákos sejteket

A kínai Shenyang Gyógyszerészeti Egyetem tudósai átfogó áttekintést tettek közzé a cink alapú nanorészecskék theranostikus rákellenes alkalmazásáról , feltárva egyedi hatásmechanizmusaikat, sikeres preklinikai példáikat és a klinikumba vezető út főbb kihívásait.

Miért pont a cink?

A rákos sejtek olyan módon metabolizálják az energiát, ami fokozza az aerob glikolízist és támogatja a gyors növekedést. Ez felesleges reaktív oxigénfajtákat (ROS) hoz létre, és arra kényszeríti a daganatot, hogy antioxidáns védelmet, elsősorban glutationt (GSH) építsen ki, ami lehetővé teszi számára az oxidatív stressz túlélését.

A Zn²⁺ ionok több szinten is megzavarhatják ezt az alkalmazkodást:

• Blokkolják a glikolízis kulcsfontosságú enzimeit (glicerol-aldehid-3-foszfát-dehidrogenáz, laktát-dehidrogenáz) és a Krebs-ciklus enzimjeit,
• Megzavarják a mitokondriumok elektrontranszportláncát, növelve az elektronszivárgást és a szuperoxid anionok keletkezését,
• Közvetlenül növelik a ROS-szintet a mitokondriális oxigénredukciós reakciókon keresztül és a metallotioneinek gátlásával, amelyek normális esetben a Zn²⁺-hoz kötődnek és védik a sejtet az oxidációtól (thno.org).

Nanoanyagok típusai és tulajdonságaik

Nanoanyag	Összetett	A cselekvés jellemzői
ZnO₂	Cink-peroxid	Zn²⁺ és oxigén gyors felszabadulása savas tumorkörnyezetben; gázterápia
ZnO	Cink-oxid	Fotokatalitikus és fototermikus hatások fény hatására; lézerbesugárzás hatására ROS keletkezik
ZIF-8	Imidazolát-Zn	Intelligens pH-érzékeny állványzat a célzott gyógyszeradagoláshoz; önfelszabadító Zn²⁺
ZnS	Cink-szulfid	Fokozza az ultrahang (SDT) és a fotodinamikus terápia hatékonyságát a helyi ROS-képződés elősegítésével

Multimodális megközelítések

1. Kemoterápia: A cink nanorészecskék fokozzák a rákellenes gyógyszerek behatolását azáltal, hogy károsítják a membránokat és elnyomják a méregtelenítő enzimeket a tumorban.
2. Fotodinamikus terápia (PDT): Besugárzás hatására a ZnO és a ZIF-8 nanorészecskék ROS-t termelnek, amely elpusztítja a közeli tumorsejteket az egészséges szövetek károsítása nélkül.
3. Szonodinamika (SDT): Az ultrahang aktiválja a ZnS nanorészecskéket, ami ROS-kaszkádot és apoptózist indít el.
4. Gázterápia: A ZnO₂ lebomlik a tumor mikrokörnyezetében, oxigént szabadítva fel és csökkentve a hipoxiát, ami növeli a citosztatikumokkal szembeni érzékenységet.
5. Immunmoduláció: A Zn²⁺ aktiválja a STING és MAPK útvonalat a dendritikus sejtekben, fokozva a CD8⁺ T-limfociták infiltrációját és daganatellenes memóriát hozva létre.

Preklinikai sikerek

• Egy vastagbélrák modellben a ciszplatinnal töltött ZIF-8 teljesen elnyomta a tumor növekedését egerekben szisztémás toxicitás nélkül.
• Melanóma esetén a ZnO-PDT és a PD-1 inhibitor kombinációja az elsődleges és a távoli nyirokcsomók teljes regresszióját eredményezte.
• A ZnO₂ nanorészecskék H₂O₂ donorokkal kombinálva lokális ROS-robbanást és növekedési leállást indukáltak egy ösztrogénfüggő emlőtumorban.

Problémák és kilátások

1. Biztonság és biológiai lebomlás: Minimalizálni kell az ionos cink felhalmozódását a májban és a vesékben, és biztosítani kell a nanorészecskék szabályozott lebomlását.
2. A szintézis szabványosítása: az eredmények összehasonlíthatóságához egységes protokollokra, valamint a részecskeméret, -forma és -felület szigorú ellenőrzésére van szükség.
3. Célzás: PEG-SL vagy antitest bevonatok a felületen a célzott tumorcélzás és a RES megkerülése érdekében.
4. Klinikai átültetés: A legtöbb adat eddig egérmodellekre korlátozódik; toxikológiai és farmakokinetikai vizsgálatokra van szükség nagy állatokon, valamint I. fázisú vizsgálatokra embereken.

Az áttekintés szerzői megjegyzik, hogy a cink nanorészecskék preklinikai modellekben elért sikere nagyrészt „többkarú” hatásuknak köszönhető – a tumor energia-anyagcseréjének egyidejű megzavarásának, a fokozott oxidatív stressznek és a tumorellenes immunitás aktiválásának. Íme néhány kulcsfontosságú idézet a cikkből:

• „A cink nanorészecskék képesek egyszerre három fronton – metabolikus, oxidatív és immun – támadni a daganatokat, így egyedülálló eszközt jelentenek a kombinált terápiás protokollokban” – mondta Dr. Zhang, a tanulmány vezető szerzője.
• „A fő kihívás most a biokompatibilis bevonatok és célzott hatóanyag-leadó rendszerek kifejlesztése, amelyek megakadályozzák a cinkionok felhalmozódását az egészséges szövetekben, és biztosítják a pontos aktiválódást a tumoron belül” – teszi hozzá Li professzor.
• „Nagy potenciált látunk a Zn nanorészecskék immunterápiával való kombinálásában: a STING jelátvitel fokozására és a citotoxikus T-sejtek vonzására való képességük kulcsfontosságú lépés lehet a hosszú távú rákkontroll felé” – mondja Dr. Wang, a tanulmány társszerzője.

A cink nanorészecskék új távlatokat nyitnak az onkológiában, lehetővé téve a tumor energia-anyagcseréjének egyidejű megzavarását, az oxidatív stressz fokozását és az immunválasz stimulálását. Sokszínűségük és rugalmasságuk a kombinált kezelési módokban ígéretes eszközzé teszik őket a következő generációs rákellenes terápiákban.