A CRISPR génszerkesztése nagy ígéretekkel szolgál a vakság ritka formáinak kezelésében
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A retina degenerációja lehet örökletes vagy szerzett. Az első esetben ez egy gyógyíthatatlan és progresszív betegség. A New England Journal of Medicineben nemrégiben megjelent tanulmány a génszerkesztés lehetőségét tárta fel a CEP290 nevű veleszületett retina degeneráció korrigálására, amely korai látásvesztést okoz.
Az öröklött retina degenerációt a több mint 280 gén bármelyikének patogén mutációi okozzák. Ezek a mutációk a retinában lévő fotoreceptorok (fényérzékeny kúpok és rudak) hibás működését és elhalását okozzák, ami az érintett egyének látásvesztését eredményezi. Ezek az állapotok világszerte a vakság vezető okai.
A CEP290-hez kapcsolódó retina degenerációban vagy Leber-amaurosisban a mutált centroszóma fehérje 290 (CEP290) részleges vagy teljes vakságot okoz az élet első tíz évében. Ezért ez a gyermekeknél a retinakárosodás által okozott genetikai vakság vezető oka.
Egyetlen genetikai variáns, a p.Cys998X, egyedül az Egyesült Államokban az esetek több mint háromnegyedéért felelős. A CEP290 normál működését blokkolja egyetlen kódoló szegmens beillesztése a transzkripció során. Ennek a molekulának a hiánya megzavarja a fotoreceptorok normál ciliáris működését.
Jelenleg nincs kezelés. A támogató ellátás magában foglalja a nagyító és a Braille-írás használatát, valamint az otthoni módosításokat, hogy biztonságos környezetet teremtsenek a látássérült emberek számára.
A szövetek szintjén a rudak és a kúpok a retina külső szegmenseiben rendezetlenné válnak az érzékszervi csillók hiánya miatt. A középső perifériás retinában a rudak elhalnak, míg a kúpok a makulában, a retina központi pontjában maradnak meg.
E betegek jellegzetessége a retina szerkezete és funkciója közötti kapcsolat megszakadása. A látópálya proximális összetevői érintetlenek maradnak, ami arra utal, hogy ezekben a szemekben a fotoreceptorok felhasználhatók a látás helyreállítására. A tanulmányozott különböző megközelítések közé tartozik az oligonukleotidok használata a beépített exon expressziójának megakadályozására, vagy a CEP290 gén miniatűr változatának a sejtbe juttatása.
A legújabb technológia magában foglalja a génszerkesztést az EDIT-101 nevű injekcióval. A rendszer a klaszterezett, rendszeresen interspaced short palindromikus ismétlődések (CRISPR) rendszerének és a CRISPR-asszociált protein 9 (Cas9) fehérjével kombinált alkalmazásán alapul az IVS26 patogén variáns eliminálására. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy tanulmányozza e terápia biztonságosságát és hatékonyságát.
A tudósok úgy döntöttek, hogy egy nyílt vizsgálatot végeznek, amelyben a résztvevők növekvő sorrendben kaptak egyszeri adagot a gyógyszerből. Ennek az 1-2. Fázisú vizsgálatnak a célja a gyógyszer biztonságosságának felmérése volt, miközben a másodlagos hatékonysági eredményeket is értékelték.
A vizsgált biztonsági végpontok között szerepelt a nemkívánatos események és az elfogadhatatlan toxicitás, amely megakadályozta a kérdéses dózis alkalmazását. A teljesítményt többféle módon mérték, beleértve a korrigált látásélességet, a retina érzékenységét, a látással kapcsolatos életminőség-értékelést és a látásnavigációs mobilitás tesztelését.
Az EDIT-101 gént tizenkét felnőttbe és két gyermekbe juttatták be. A felnőttek életkora 17 és 63 év közötti, a gyerekek pedig kilenc, illetve tizennégy évesek voltak. Mindegyiknek volt legalább egy példánya az IV26-os változatból.
A dózisok 6x10^11 vektorgenom/ml-től 3x10^12 vektorgenom/ml-ig terjedtek. Két, öt és öt felnőtt kapott alacsony, közepes és nagy dózisokat. A gyerekek átlagos adagot kaptak.
Minden injekciót a legrosszabbul teljesítő szembe, a vizsgált szembe adták be.
Mit mutatott ki a tanulmány? A legtöbb résztvevő súlyos látásélesség-csökkenést szenvedett 1,6 logMAR alatt. A látásélességet csak a Berkeley kezdetleges látásteszttel lehetett tesztelni. A spektrális érzékenység legalább 3 logaritmusával nőtt, és a rúdfunkció minden résztvevőnél nem volt kimutatható.
A fotoreceptor réteg vastagsága azonban a legtöbb betegnél a normál határokon belül volt, ahogy az várható volt.
A legtöbb mellékhatás enyhe volt, körülbelül egyötöde közepes, és csak körülbelül 40%-a volt kezeléssel kapcsolatos. A kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos események és dóziskorlátozó toxicitások nem voltak. A retina szerkezete nem mutatott nemkívánatos elváltozásokat, ami a gyógyszer elfogadható biztonságosságát bizonyítja.
A hatékonyságát tekintve egy előzetes tanulmány hat betegnél szignifikáns javulást mutatott a kúp látásában az alapszinthez képest. Ezek közül ötnél legalább egy másik területen javulást mutattak ki.
A következő területek legalább egyikén (legjobb korrigált látásélesség, vörös fényérzékenység vagy látáson alapuló mobilitás) javulást figyeltek meg kilenc betegnél, a teljes csoportban háromból majdnem kettőnél. Közel 80%-uk javult legalább egy teljesítménymérésben, hat esetben pedig kettő vagy több intézkedés.
Négyen 0,3 logMAR növekedést mutattak a legjobban korrigált látásélességben, így megfeleltek a klinikailag jelentős javulás kritériumainak. Közülük három számolt be javulásról mindössze három hónappal az injekció beadása után. Ennek a paraméternek az átlagos változása a teljes csoportban -0,21 logMAR volt.
A csoport közel felénél (6/14) a különböző frekvenciájú, vörös, fehér és kék fényre való kúpérzékenység vizuálisan szignifikáns növekedést mutatott a tesztszemben a kontrollszemhez képest, néhány esetben már három hónapos korban. Mindegyik közepes és nagy dózist kapott. Kettőben a javulás elérte az 1 logMAR-ot, ami csak a kúpoknál lehetséges.
A kúp által kiváltott érzékenység a kiinduláskor legsúlyosabban érintett betegeknél volt a legnagyobb. Szinte minden javult kúpfunkcióval rendelkező betegnél javult egy vagy több egyéb mérés is.
Négy résztvevő vizuálisan szignifikáns javulást mutatott a bonyolultabb útvonalakon való navigálási képességében az alapvonalhoz képest, egyikük pedig legalább két éven át folytatta ezt a javulást.
Hat résztvevő tapasztalt klinikailag jelentős növekedést a látással összefüggő életminőségi pontszámokban.
„Ezek az eredmények megerősítik az EDIT-101 által végzett produktív in vivo génszerkesztés jelenlétét, a CEP290 fehérje expressziójának terápiás szintjét és a kúpos fotoreceptor működésének javulását.”
Ez a kis tanulmány magas biztonsági profilt és jobb fotoreceptor-funkciót mutatott be, miután az EDIT-101-et beadták a résztvevőknek. Ezek az eredmények „további in vivo vizsgálatokat támogatnak a CRISPR-Cas9 génszerkesztéssel az IVS26 CEP290 variáns által okozott öröklött retina degenerációk és más genetikai okok kezelésére”.
További vizsgálatra érdemes területek közé tartozik az a megállapítás, hogy a terápia utáni jobb kúpfunkció nem egyenlő a látásélesség javulásával, ami klinikailag releváns mérőszám. Másodszor, a korábbi beavatkozás jobb eredményeket hozhat. Végül, ha a gén mindkét kópiája megcélzott, a terápiás előny nagyobb lehet.