Daganatellenes vakcina a KRAS „lebontása” ellen: első biztató eredmények hasnyálmirigy- és vastagbélrákban

Az 1. fázisú AMPLIFY-201 vizsgálat végeredményeit a Nature Medicine folyóiratban tették közzé: a KRAS-mutációkat (G12D és G12R) célzó és albumin transzport útján közvetlenül a nyirokcsomókba juttatott „polcról bontva” kapható ELI-002 2P amfifil vakcina erős és tartós T-sejtes válaszokat váltott ki hasnyálmirigy- és vastagbélrákos betegeknél, akiknél a lokális kezelés után minimális maradványbetegség maradt fenn. Az immunválasz erőssége korrelált a klinikai eredményekkel: a „magas” T-válaszú betegeknél a radiológiai relapszus nélküli medián túlélés és a teljes túlélés nem érte el a kívánt értéket, míg az „alacsony” T-válaszú betegeknél ez 3,02 hónap, illetve 15,98 hónap volt. Új biztonságossági jeleket nem azonosítottak.

Háttér

• Nagy, kielégítetlen igény. A „radikális” kezelés után a hasnyálmirigyrák (PDAC) nagyon gyakran kiújul: egyes sorozatokban a betegek ≈60–80%-a tapasztal relapszust az első 1-2 évben. Sok esetben a relapszus ctDNS-MRD-vel korábban kimutatható, mint képalkotással – a ctDNS-pozitív státusz következetesen a betegség gyors relapszusát és a rosszabb túlélést vetíti előre.
• Miért fordul elő KRAS? A KRAS driver mutációk a PDAC-rákok >85–90%-ában és a vastagbélrákok körülbelül ~50%-ában vannak jelen; a PDAC altípusokban a leggyakoribbak a G12D (~40–45%) és a G12R (~10–17%). Ez azt jelenti, hogy az immunválasz ezen „nyilvános” neoantigének elleni célzása potenciálisan a betegek nagy részét lefedi.
• Miben különbözik a vakcina a „KRAS tablettáktól”? A KRAS G12C inhibitorok csak a PDAC-betegek ritka részében (~1–2%) hatnak, és a G12D/G12R esetében a kémiai inhibitorok még korai vizsgálatokban vannak (pl. MRTX1133). Ezért a vakcina stratégiája – a T-sejtek stimulálása a leggyakoribb KRAS-variánsok felismerésére – praktikusnak tűnik PDAC/CRC esetén.
• Az alkalmazási ablak a „minimális reziduális betegség ”. A logika az, hogy amikor a daganat már nem látható, de a ctDNS/biomarkerek a betegség nyomait jelzik, az immunrendszer könnyebben „eléri” a mikroszkopikus elváltozásokat. Ezért vontak be az AMPLIFY-201 vizsgálatba az MRD+ betegeket a helyi kezelés után.
• Nyirokcsomókba juttatás „albumin lifttel”. Az ELI-002-ben a KRAS peptid antigéneket (G12D/R) és a CpG-7909 adjuvánst amfifillé alakítják: a lipid „farkak” az albuminhoz tapadnak, és a komplexet a nyirokcsomókba „szállítják”, ahol erősebb T-válasz alakul ki, mint a hagyományos peptidvakcinákban. Ezt a platformot („albumin stoppolás”) preklinikailag és korai fázisokban validálták.
• Miért „alapvetően elérhető”, és nem személyre szabott? A PDAC elleni személyre szabott mRNS-vakcinák már kimutatták az immunogenitást, de egyéni betegelőállítást és időt igényelnek. Az ELI-002 kész „nyilvános” KRAS-epitópokat használ, így potenciálisan könnyebb és gyorsabb a méretnövelés – ami fontos előny az adjuváns terápia szempontjából.
• Hol tart most a klinika? ANature Medicine 1. fázisú AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) vizsgálata magas T-választ és annak összefüggést mutatott ki a PDAC/CRC-s betegek kimenetelével helyi kezelés után. Az 1./2. fázisú AMPLIFY-7P (7 peptiddel kibővített verzió) jelenleg folyamatban van, randomizálással versus megfigyeléssel.

Mi ez a vakcina és hogyan működik?

Az ELI-002 2P amfifil peptid antigének a mutáns KRAS (G12D, G12R) + amfifil adjuváns CpG-7909 ellen. A molekulákra lipidfarkak vannak „varrva”, amelyek az albuminhoz kötődnek, és a komplexet az injekció beadásának helyétől a nyirokcsomókba szállítják, ahol az antigént a dendritikus sejtek fogják be – így alakul ki egy erősebb CD4⁺/CD8⁺ válasz, mint a hagyományos peptidvakcinák esetében. A KRAS egy kényelmes célpont: a driver mutációk a PDAC-k ≈93%-ában és a CRC-k ≈50%-ában fordulnak elő, számos HLA allél felismeri őket, és ritkán „vesznek el” a tumor evolúciója során.

AMPLIFY-201 tervezés

A vizsgálatban 25, radikális lokális kezelésen átesett beteg (20 PDAC, 5 CRC) vett részt, akiknél a képeken nem mutatkoztak tumorjelek, de minimális reziduális betegség (MRD⁺) maradt – a ctDNS és/vagy tumormarkerek (CA19-9, CEA) alapján. A vakcinát monoterápiaként adták be. A vizsgálat lezárásának időpontjában (2024. szeptember 24.) a medián követési idő 19,7 hónap volt; a protokoll szerinti vizitek 2024 augusztusában fejeződtek be.

Főbb eredmények

• Immunogenitás. A betegek 84%-ánál (21/25) mKRAS-specifikus T-sejtes választ mutattak; 100%-uk reagált az adjuváns két maximális dózisára. 71%-uk mind CD4⁺, mind CD8⁺ választ indukált; a többség citotoxikus profilt (granzim B, perforin) és memóriát mutatott.
• A „hatékony” válasz küszöbértéke. A ROC-analízis a T-válasz 9,17-szeres küszöbértékét azonosította (a kiindulási értékhez képest). A küszöbérték feletti betegeknél a medián radiológiai relapszusmentes túlélést nem érték el, szemben a küszöbérték alatti 3,02 hónappal (HR 0,12; p=0,0002); a medián teljes túlélést sem érték el, szemben a 15,98 hónappal (HR 0,23; p=0,0099).
• Antigén „terjedés”. Az esetek 67%-ában megfigyelték az antigénterjedést – a T-sejtek megjelenését olyan egyedi tumorantigénekkel szemben, amelyeket nem tartalmazott a vakcina. Ez annak a jele, hogy a KRAS elleni elsődleges támadás „fellendítette” a szélesebb körű tumorellenes immunitást.
• Biztonságosság: A kiterjesztett megfigyelés során nem azonosítottak új toxicitási jeleket.

Miért fontos ez?

A hasnyálmirigyrák és egyes KRAS-mutációt hordozó vastagbéldaganatok rosszul reagálnak az immunterápiára, és gyakran „radikális” kezelés után is kiújulnak. Itt egy reális stratégiát mutatunk be az MRD⁺ betegek fenntartó terápiájára: egy standardizált vakcina, amely nem igényel hosszadalmas előállítást, egyértelműen a nyirokcsomókba jut, és előnyös biomarkerrel rendelkezik (T-válasz amplitúdója ≥9,17×). Ez különbözteti meg az ELI-002-t a személyre szabott neoantigén vakcináktól, amelyek hatékonyak, de nehezen gyárthatók.

Amit ez nem bizonyít (korlátozások)

Ez egy kisméretű, nem randomizált 1. fázisú vizsgálat; egyes betegek a biomarkerek szintjének emelkedésekor további terápiában részesültek, ami befolyásolhatta a kimeneteleket. Az erős T-válasz → klinikai előny közötti összefüggés meggyőző, de randomizált 2/3. fázisú vizsgálatokra van szükség, beleértve a kemoterápiával/immunterápiával kombinálva és más KRAS-variánsok esetében is.

Mi a következő lépés?

A szerzők hangsúlyozzák a korai beavatkozás lehetőségét az MRD-ablakban és a kombinációk (pl. ellenőrzőpontok) tesztelésében – különösen mivel egyes, a vakcináció után radiológiai relapszus nélküli betegek további terápián is részt vettek. Egy további klinikai program is folyamatban van (NCT04853017). Ezzel párhuzamosan független szakértők az 1. fázisú eredmények gondos értelmezésére és a randomizált megerősítés megvárására szólítottak fel.

Forrás: Nature Medicine, 2025. augusztus 11. - Nyirokcsomó-célzott, mKRAS-specifikus amfifil vakcina hasnyálmirigy- és vastagbélrákban: az AMPLIFY-201 1. fázisú vizsgálat végeredményei.