Új kiadványok
A lolamicin nevű antibiotikumról kiderült, hogy a bélmikrobiom károsítása nélkül pusztítja el a veszélyes baktériumokat.
Utolsó ellenőrzés: 02.07.2025
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A Nature folyóiratban nemrégiben megjelent tanulmány szerint amerikai tudósok kifejlesztettek és felfedeztek egy új, szelektív antibiotikumot, a lolamycint, amely a Gram-negatív baktériumok lipoprotein transzportrendszerét célozza meg. A kutatók megállapították, hogy a lolamycin hatékony a multirezisztens Gram-negatív kórokozókkal szemben, hatékonyságot mutat egérfertőzéses modellekben, megőrzi a bélmikrobiomot, és megelőzi a másodlagos fertőzéseket.
Az antibiotikumok megzavarhatják a bélmikrobiomot, ami fokozott érzékenységet okozhat olyan kórokozókkal szemben, mint a C. difficile, és növelheti a gyomor-bélrendszeri, vese- és hematológiai problémák kockázatát. A legtöbb antibiotikum, legyen az Gram-pozitív vagy széles spektrumú, károsítja a bélrendszeri kommenzálisokat és diszbiózist okoz. A csak Gram-negatív antibiotikumok mikrobiomra gyakorolt hatása ritkaságuk miatt nem egyértelmű. Kimutatásuk nehéz, mivel a legtöbb antibiotikum-célpont közös mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok esetében. Mivel a bélmikrobiom számos Gram-negatív baktériumot tartalmaz, a vegyes antibiotikumok, mint például a kolisztin, jelentős diszbiózist okozhatnak, ami korlátozza használatukat.
Annak ellenére, hogy a tartós fertőzések miatt egyre nagyobb az igény az új antibakteriális szerekre a Gram-negatív baktériumok ellen, az elmúlt 50 évben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) nem hagyott jóvá új osztályt. A felfedezést bonyolítja a Gram-negatív baktériumok komplex membránszerkezete és efflux pumpái. Egy olyan, csak Gram-negatív baktériumokra ható antibiotikum kifejlesztéséhez, amely megőrzi a mikrobiomot, egy fontos, a Gram-negatív baktériumokra jellemző fehérjét kell megcélozni, amely jelentős homológiakülönbségeket mutat a patogén és a kommenzális baktériumok között. Ebben a tanulmányban a tudósok kifejlesztettek és jelentettek egy új antibiotikumot, a lolamycint, amely a periplazmatikus lipoprotein Lol transzportrendszert célozza meg, amely számos Gram-negatív kórokozó számára fontos.
Ebben a tanulmányban a kutatók a LolCDE-t, a Gram-negatív baktériumok Lol rendszerének kulcsfontosságú összetevőjét célozták meg. Szűréseket végeztek a rendszer potenciális inhibitorainak felkutatására, amelyeket aztán szintetizáltak és értékeltek. A lolamicin hatékonyságát az E. coli, a K. pneumoniae és az E. cloacae multirezisztens klinikai izolátumaival szemben tesztelték. Érzékenységi vizsgálatokat végeztek lolamicinnel és más vegyületekkel.
Lolamicin-rezisztens mutánsokat fejlesztettek ki és hasonlítottak össze alkalmasságuk szempontjából. A lolamicin baktericid aktivitását növekedési görbék segítségével vizsgálták. Konfokális mikroszkópiát alkalmaztak a célbaktériumok fenotípusos változásainak megfigyelésére. Molekuláris modellezést és dinamikus szimulációkat, együttes dokkolást és klaszteranalízist alkalmaztak a lolamicin-gátlás kötőhelyeinek és mechanizmusának vizsgálatára.
Ezenkívül az egereket három napon keresztül intraperitoneálisan kezelték piridin-pirazollal (1. vegyület) és lolamicinnel. Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek a lolamicin biohasznosulásának felmérésére. Fertőzéses modelleket használtak a lolamicin és az 1. vegyület hatékonyságának összehasonlítására tüdőgyulladás és szepszis kezelésében, a lolamicint orálisan is adagolva. Az egerek mikrobiomját székletmintáik felhasználásával elemezték 16S riboszomális RNS szekvenálással. Ezenkívül az antibiotikummal kezelt egereket C. difficile-nek tették ki, hogy felmérjék a kórokozó önálló eltávolítására való képességüket.
A lolamicin, a LolCDE komplex inhibitora, magas aktivitást mutatott specifikus Gram-negatív kórokozókkal szemben, alacsony felhalmozódással az E. coliban. A lolamicin szelektív volt, mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív kommenzális baktériumokat megkímélte. Minimális toxicitást mutatott az emlős sejtekre, és hatékony maradt emberi szérum jelenlétében is. A lolamicin magas aktivitást mutatott az E. coli, a K. pneumoniae és az E. cloacae multirezisztens klinikai izolátumaival szemben. A lolamicin felülmúlta a többi vegyületet, mivel szűk minimális gátló koncentrációtartományt és hatékonyságot mutatott a multirezisztens törzsekkel szemben.
A lolCDE szekvenálása rezisztens törzsekben nem mutatott ki a lolamicin-rezisztenciával összefüggő mutációkat, ami kiemeli ígéretes antibiotikum-jelöltként betöltött szerepét. A lolamicin alacsony rezisztencia-gyakoriságot mutatott a törzsek között. A LolC és LolE fehérjéket célpontként azonosították, specifikus mutációkkal a rezisztenciával összefüggésben. A lolamicin baktericid vagy bakteriosztatikus aktivitást mutatott a vizsgált baktériumokkal szemben. A lolamicinnel kezelt sejtek duzzadását figyelték meg, ami a lipoprotein-transzport károsodására utal. A lolamicin-rezisztens mutánsok megváltozott fenotípusos válaszokat mutattak a kezelésre, megerősítve a LolC és a LolE szerepét.
A lolamicin a BS1 és BS2 aminosavakhoz való kötődés kompetitív gátlásával károsította a lipoprotein transzportot. A hidrofób kölcsönhatások dominánsnak bizonyultak, ami magyarázza a primer aminokkal rendelkező vegyületek csökkent hatékonyságát. A rezisztenciát okozó mutációk befolyásolták a lolamicin kötődési affinitását, kiemelve szerepüket a kötőhelyek destabilizálásában. A lolamicin az 1. vegyülethez képest jobb hatékonyságot mutatott a bakteriális terhelés csökkentésében és a túlélés növelésében a multirezisztens baktériumokat, például az E. coli AR0349-et, a K. pneumoniae-t és az E. cloacae-t tartalmazó fertőzési modellekben.
A lolamicin orális adagolása jelentős biohasznosulást és hatékonyságot mutatott, csökkentve a bakteriális terhelést és növelve a túlélést kolisztin-rezisztens E. colival fertőzött egereknél. A lolamicin minimális hatással volt a bélmikrobiomra, miközben megőrizte annak gazdagságát és diverzitását az amoxicillinhez és a klindamicinhez képest. A lolamicinnel kezelt egerek és a kontrollok minimális C. difficile kolonizációt mutattak. Ezzel szemben az amoxicillinnel vagy klindamicinnel kezelt egerek nem pusztították el a C. difficile-t, és a kísérlet során végig magas kolonizációt mutattak.
Összefoglalva, ez az úttörő tanulmány a lolamycint egy olyan specifikus antibiotikumként azonosítja, amely képes minimalizálni a bélmikrobiom károsodását és megelőzni a másodlagos fertőzéseket. További vizsgálatokra és klinikai vizsgálatokra van szükség a gyógyszer klinikai alkalmazhatóságának megerősítéséhez. A jövőben a lolamycin mikrobiom-megőrző hatása jelentős előnyöket biztosíthat a jelenlegi széles spektrumú antibiotikumokkal szemben a klinikai gyakorlatban, javítva a betegek kimenetelét és általános egészségi állapotát.