Felfedeztek egy antibiotikumot, a lolamycint, amely elpusztítja a veszélyes baktériumokat anélkül, hogy károsítaná a bél mikrobiómát

Egy közelmúltban a Nature folyóiratban megjelent tanulmány kimutatta, hogy az Egyesült Államok tudósai kifejlesztettek és felfedeztek egy új szelektív antibiotikumot, a lolamycint, amely a Gram-negatív lipoprotein transzport rendszert célozza meg. Baktériumok. A kutatók azt találták, hogy a lolamycin hatásos a többszörösen rezisztens Gram-negatív kórokozók ellen, hatékony egérfertőzési modellekben, megőrzi a bél mikrobiomját, és megelőzi a másodlagos fertőzéseket.

Az antibiotikumok megzavarhatják a bél mikrobiomát, ami fokozott fogékonyságot eredményezhet olyan kórokozókkal szemben, mint a C. Difficile, és növeli a gyomor-bélrendszeri, vese- és hematológiai problémák kockázatát. A legtöbb antibiotikum, legyen az Gram-pozitív vagy széles spektrumú, károsítja a bélrendszert, és diszbiózist okoz. A csak Gram-negatív antibiotikumok mikrobiomára gyakorolt hatása ritkaságuk miatt nem tisztázott. Felismerésük nehéz, mert a legtöbb antibiotikum célpontja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok közös. Mivel a bél mikrobiomja számos Gram-negatív baktériumot tartalmaz, az olyan kóbor antibiotikumok, mint a kolisztin, jelentős diszbiózist okozhatnak, ami korlátozza használatukat.

Annak ellenére, hogy a rezisztens fertőzések miatt egyre nő az új antibakteriális szerek iránti igény a Gram-negatív baktériumok számára, az elmúlt 50 évben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) nem hagyott jóvá új osztályt. A felfedezést bonyolítja a Gram-negatív baktériumok bonyolult membránszerkezete és kiáramlási pumpái. Egy csak Gram-negatív antibiotikum kifejlesztéséhez, amely megőrzi a mikrobiomot, egy fontos fehérjét kell megcélozni, amely egyedülálló a Gram-negatív baktériumok számára, jelentős homológiai különbségekkel a patogén és kommenzális baktériumok között. Ebben a tanulmányban a tudósok egy új, lolamycin nevű antibiotikumot fejlesztettek ki és jelentettek be, amely a periplazmatikus lipoprotein Lol transzportrendszerét célozza meg, amely számos Gram-negatív kórokozó számára fontos.

Ebben a tanulmányban a tudósok a LolCDE-t, a Gram-negatív baktériumok Lol-rendszerének kulcsfontosságú összetevőjét vették célba. Szűréseket végeztek, hogy megtalálják a rendszer potenciális inhibitorait, amelyeket azután szintetizáltak és értékeltek. A lolamycin hatékonyságát az E. Coli, a K. Pneumoniae és az E. Cloacae multirezisztens klinikai izolátumai ellen tesztelték. Érzékenységi vizsgálatokat végeztek lolamycinnel és más vegyületekkel.

Lolamycin-rezisztens mutánsokat fejlesztettek ki, és hasonlították össze az alkalmasságot. A lolamycin baktériumölő hatását növekedési görbék segítségével vizsgáltuk. Konfokális mikroszkópiát használtunk a célbaktériumok fenotípusos változásainak megfigyelésére. Molekuláris modellezést és dinamikus szimulációkat, együttes dokkolást és klaszteranalízist használtunk a lolamycin kötőhelyeinek és gátlási mechanizmusának vizsgálatára.

Ezenkívül az egereket piridin-pirazollal (1. Vegyület) és lolamycinnel kezelték intraperitoneálisan három napig. Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek a lolamycin biohasznosulásának értékelésére. Fertőzési modellekkel hasonlították össze a lolamycin és az 1. Vegyület hatékonyságát tüdőgyulladás és vérmérgezés kezelésében, a lolamycint szintén orálisan alkalmazták. Az egerek mikrobiómáit 16S riboszomális RNS szekvenálással elemeztük székletmintáik felhasználásával. Ezenkívül az antibiotikummal kezelt egereket C. Difficile fertőzésnek tették ki, hogy felmérjék, képesek-e önállóan eltávolítani a kórokozót.

A lolamycin, a LolCDE komplex inhibitora nagy aktivitást mutatott specifikus Gram-negatív kórokozókkal szemben, amelyek E. Coliban alacsony akkumulációt mutatnak. A lolamycin szelektivitást mutatott, megőrizve mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív kommenzális baktériumokat. Az emlőssejtekre minimális toxicitást mutatott, és humán szérum jelenlétében is hatásos maradt. A lolamycin nagy aktivitást mutatott az E. Coli, a K. Pneumoniae és az E. Cloacae multirezisztens klinikai izolátumaival szemben. A lolamycin felülmúlta a többi vegyületet, szűk tartományt mutatva a minimális gátló koncentrációban és a multirezisztens törzsekkel szembeni hatékonyságában.

A lolCDE rezisztens törzsekben végzett szekvenálása nem mutatott ki lolamycin rezisztenciával összefüggő mutációkat, ami rávilágít arra, hogy ígéretes antibiotikum-jelölt lehet. A lolamycin alacsony rezisztencia gyakoriságot mutatott a törzsek között. A LolC és LolE fehérjéket azonosították célpontként, a rezisztenciához kapcsolódó specifikus mutációkkal. A lolamycin baktericid vagy bakteriosztatikus hatást mutatott a vizsgált baktériumokkal szemben. A lolamycinnel kezelt sejtek megduzzadását figyelték meg, ami a lipoprotein transzport megzavarására utal. A lolamycin-rezisztens mutánsok megváltozott fenotípusos választ mutattak a kezelésre, ami a LolC és a LolE érintettségére utal.

A lolamycin megzavarta a lipoprotein transzportot azáltal, hogy kompetitív módon gátolta a kötődést a BS1 és BS2 helyeken. A hidrofób kölcsönhatások bizonyultak a főnek, ami magyarázza a primer aminokkal képzett vegyületek hatékonyságának csökkenését. A rezisztencia mutációk befolyásolták a lolamycin kötési affinitását, kiemelve szerepüket a kötőhelyek destabilizálásában. A lolamycin az 1. Vegyülethez képest jobb hatékonyságot mutatott a baktériumterhelés csökkentésében és a túlélés növelésében olyan fertőzési modellekben, amelyekben több gyógyszerrezisztens baktériumok, például E. Coli AR0349, K. Pneumoniae és E. Cloacae is szerepeltek.

A lolamycin orális adagolása jelentős biológiai hozzáférhetőséget és hatékonyságot mutatott, csökkentve a bakteriális terhelést és növelve a kolisztinrezisztens E. Coli-val fertőzött egerek túlélését. A lolamycin minimális hatással volt a bél mikrobiómára, megőrizve gazdagságát és változatosságát az amoxicillinhez és a klindamicinhez képest. Minimális C. Difficile kolonizációt figyeltek meg lolamycinnel kezelt egerekben és kontroll állatokban. Ezzel szemben az amoxicillinnel vagy klindamicinnel kezelt egereknél nem sikerült kiüríteni a C. Difficile-t, ami a kísérlet során nagymértékű kolonizációt mutatott.

Összefoglalva, ez az úttörő tanulmány a lolamycint olyan specifikus antibiotikumként azonosítja, amely képes minimalizálni a bél mikrobióma károsodását és megelőzni a másodlagos fertőzéseket. További kutatásokra és klinikai vizsgálatokra van szükség a gyógyszer klinikai hasznosságának megerősítéséhez. A jövőben a lolamycin mikrobiommegőrző hatása jelentős előnyökkel járhat a jelenlegi széles spektrumú antibiotikumokkal szemben a klinikai gyakorlatban, javítva a betegek kimenetelét és általános egészségi állapotát.