Hogyan indítja be a nikotinamid és a zöld tea az öntisztító folyamatokat Alzheimer-kórban?

A GeroScience Intézet tudósai (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer és kollégái) megállapították, hogy az öregedő neuronokban a guanozin-trifoszfát (GTP) hiánya zavarja a mérgező β-amiloid plakkok eltávolítását, és a nikotinamid, valamint a zöld teából származó EGCG polifenol kombinációja visszaállítja a GTP-raktárakat, „visszaállítja” az endocitózist és az autofágiát, és megvédi a sejteket a haláltól. A tanulmány a GeroScience folyóiratban jelent meg.

Miért fontos ez?

Alzheimer-kórban (AD) a β-amiloid (Aβ) aggregátumok felhalmozódnak az agyban, megzavarják a szinapszisokat és neuronális halálhoz vezetnek. Eddig a legtöbb terápiás erőfeszítés az Aβ közvetlen elpusztítására vagy az idegsejtek toxikus hatásaitól való védelmére irányult. Egy új kutatás egy alternatív utat nyit meg: az idegsejtek energiaegyensúlyának beállításával helyreállítják öntisztító képességüket.

A GTP hiánya gátolja a kiürülést

• A GTP szerepe: Az ATP mellett a GTP szükséges a GTP-aktív GTPázok (pl. Rab7, Arl8b) működéséhez, amelyek az intracelluláris transzportot és a fago-/endocitózist szabályozzák.
• Korral összefüggő változások: Az öregedéssel és a 3×Tg-AD transzgénikus egérmodellben a hippocampális neuronokban lévő szabad GTP-raktárak csökkennek, megzavarva a Rab7 és az Arl8b működését és blokkolva az autofágikus fluxust.

Laboratóriumi kutatás

1. GEVAL szenzor: A genetikailag programozott GEVAL szenzor segítségével a kutatók valós időben mérték az élő neuronok GTP/GDP szintjét. Az öreg sejtekben a GTP/GDP arány 40–50%-kal alacsonyabb volt, mint a fiatal sejtekben.

2. Fágo- és endocitózis modulációja:

   • A rapamicin (egy autofágia-stimulátor) váratlanul tovább csökkentette a GTP-t, súlyosbítva az energiaválságot és felgyorsítva a sejtek pusztulását.

   • A bafilomicin (egy lizoszomális fúzió inhibitor) növelte a GTP-t, de blokkolta a clearance-t, ami szintén károsította a neuronokat.

3. Térj vissza a fiatalsághoz molekulák segítségével:

• Az idős neuronok 16 órás inkubálása 2 mM nikotinamiddal (NAD⁺ prekurzor) és 2 µM zöld teából származó EGCG-vel visszaállította a GTP-szintet a fiatal sejtek szintjére.
• Ez a Rab7-közvetített endocitózis és az Arl8b-függő autofágia aktiválódásához vezetett, ami a következőket eredményezte:
  • Jelentős mennyiségű intracelluláris Aβ aggregátum eltávolítása,
  • A neuronális túlélés 30–40%-os javítása,
  • Az oxidatív stressz markereinek csökkentése (fehérje-nitráció).

Szerzők idézetei

„Kimutattuk, hogy az idegsejtekben az életkorral összefüggő GTP-hiány nem az öregedés visszafordíthatatlan része, hanem kezelhető célpont. Helyreállítása szó szerint „újraindítja” a fagocitózist és az endocitózist, lehetővé téve a sejtek számára, hogy önállóan megszabaduljanak a toxinoktól” – jegyzi meg a tanulmány vezetője, Dr. Ricardo Santana.

„Az EGCG-t és a nikotinamidot már alkalmazzák a klinikumban, és most már világos, hogy kombinációjuk hogyan befolyásolhatja közvetlenül a neuronális proteosztázist, és potenciálisan lassíthatja vagy akár vissza is fordíthatja az Alzheimer-kór progresszióját” – teszi hozzá James McWhirt professzor, a tanulmány társszerzője.

A szerzők különösen három fő pontot emelnek ki:

1. A GTP-hiány mint visszafordítható célpont
   „Az Alzheimer-kór korai stádiumát inkább a GTP-energia funkcionális hiánya jellemzi, mintsem a teljes neuronális halál” – jegyzi meg Dr. Ricardo Santana. „A GTP helyreállításával lényegében »visszaállítjuk« a sejtek öntisztító mechanizmusait, és esélyt adunk a neuronoknak a túlélésre.”

2. A nikotinamid és az EGCG szinergiája
   „A nikotinamid részt vesz a NAD⁺ regenerációjában, és közvetve támogatja a GTP bioszintézisét, míg az EGCG az Nrf2-n keresztül aktiválja az antioxidáns útvonalakat” – magyarázza James McWhirt professzor. „Kombinációjuk meglepően erős hatással volt az autofágia és az endocitózis helyreállítására.”

3. Gyorsított eljárás a klinikára
   „Mindkét komponens már klinikai alkalmazásban van, és kedvező biztonsági profillal rendelkezik” – teszi hozzá Dr. Grant Brewer. „Ez megnyitja a valódi lehetőséget a korai tünetekkel rendelkező betegek tesztelésére, hogy megerősítsük előzetes eredményeinket, és gyorsan elkezdhessük a terápiát.”

Klinikai alkalmazás kilátásai

• Elérhető összetevők: A nikotinamid és az EGCG biztonságos élelmiszer-adalékanyagként szerepelnek, ami megkönnyíti a klinikai vizsgálatokhoz való átmenetet.
• Kísérleti program: A tudósok kísérleti vizsgálatokat terveznek az Alzheimer-kór korai stádiumában lévő betegeken az adagolás, a kezelés időtartama és a tolerálhatóság értékelésére.
• Új terápiás célpontok: A neuronális GTP-energia helyreállítása kiegészítheti az Aβ és tau patológiáját célzó meglévő megközelítéseket, átfogó kezelési stratégiákat hozva létre.

Következtetés: Ez a tanulmány a GTP-energiahiányt a toxikus fehérjefelhalmozódás egyik fő, visszafordítható okaként azonosítja, és egy molekuláris „kulcsot” – a nikotinamid és az EGCG kombinációját – javasol a neuronális öntisztulás helyreállítására és a neurodegeneráció elleni védelemre.