Hogyan tanulja meg a test megkerülni a durva rákellenes gyógyszereket

Vannak olyan gyógyszerek (például az alovudin), amelyek a DNS másolása során beágyazódnak a DNS-be, és véget vetnek annak: a lánc megszakad, a sejt nem tud normálisan osztódni – ez hasznos a vírusok és a rák ellen. De egyes sejteknek sikerül túlélniük. A Nucleic Acids Research folyóiratban megjelent új tanulmány elmagyarázza, hogyan: a FEN1 enzim segít „eltakarítani a törmeléket”, az 53BP1 fehérje pedig éppen ellenkezőleg, néha mindent elzár egy ragasztószalaggal, és zavarja a javítást. A köztük lévő egyensúly dönti el, hogy a sejt eltörik-e vagy kibújik-e.

Háttér

Milyen gyógyszerekre van szükség, és miért? Vannak olyan gyógyszerek, amelyek a DNS-be épülnek be a másolás során, és "gátat" szabnak - a lánc megszakad, a sejt nem tud osztódni. Ez hasznos vírusok és egyes daganatok ellen. Erre példa az alovudin.

Hol a probléma? Két baj egyszerre:

1. néhány normál sejt mellékhatásoktól szenved;
2. egyes rákos sejtek megtanulják túlélni az ilyen gyógyszereket – hatékonyságuk csökken. Ennek oka nem teljesen világos.

Hogyan másolódik a DNS általában? Képzeljünk el egy utat: az egyik szál folyamatos csíkban halad (a vezető szál), a másik rövid darabokban (a lemaradó szál). Ezeket a darabokat – „Okazaki-töredékeket” – gondosan kell vágni és összeragasztani. Ezt a FEN1 enzim – egyfajta „élvágó” – végzi – nélküle a varratok görbék és elszakadnak.

Ki kongatja a vészharangot? Az 53BP1 fehérje a DNS „vészhelyzeti szolgálata”: amint valahol sérülés történik, odaszalad, figyelmeztető „szalagokat” helyez el, és javítójeleket kapcsol be. Mértékkel ez jó, de ha túl sok a „szalag”, a munka leáll – az utat nem lehet befejezni.

Ami a tanulmány előtt nem volt világos

• Miért van az, hogy a lemaradó lánc (darabonkénti összeállításával) annyira sebezhető, amikor „abortáló” gyógyszereknek van kitéve?
• Segíthet-e a FEN1 egy sejtnek „megtisztulni” és továbblépni, még akkor is, ha egy ilyen gyógyszer szerepel a láncban?
• És a túlzott 53BP1 nem zavarja-e ezt a folyamatot, a normál külső védelmi rendszert forgalmi dugóvá változtatva?

Miért vállalták el a szerzők a művet?

Teszteljünk egy egyszerű ötletet: a FEN1 ↔ 53BP1 aránya dönti el, hogy egy sejt túléli-e a DNS-ét ért csapást. Ha a FEN1-nek sikerül a fragmentumokat megvágnia és összeragasztania, és az 53BP1 nem elégszik meg az „útzárral”, a sejt folytatja a másolást és túléli; ha nem, a károsodás fokozódik, és a sejt elpusztul.

Miért fontos ez a továbbiakban?

Miután megértettük, hogy ki és hogyan menti meg a sejtet a „töredékes” gyógyszerektől, lehetséges:

• kombinációk kiválasztása (fokozza a hatást, ahol a daganat túl „okosan javított”);
• biomarkerek keresése (a FEN1 szint/53BP1 viselkedés alapján a válasz és a mellékhatások előrejelzése);
• precízebbé és biztonságosabbá teszi a terápiát.

Egy egyszerű metafora

Gondolj a DNS-másolásra úgy, mint egy útkövezésre, amely új utat fektet le.

• Az Alovudin olyan, mint egy tégla az aszfaltcsíkon: a henger átszalad rajta, és nem tud továbbmenni, a felület feltörik.
• A FEN1 egy takarítókból álló csapat: levágják a felesleges „lepeleket” és előkészítik a széleket, hogy az útépítők végre egyenletesen lerakhassák az aszfaltot.
• 53BP1 - Sürgősségi szolgálat szigetelőszalaggal: problémát észlel és leragasztja, hogy "senki ne érjen hozzá". Néha ez hasznos, de ha túl sok a szalag, a javítás teljesen leáll.

Amit a tudósok kimutatták

• Amikor a FEN1-et kikapcsolták, a sejtek túlérzékenyek lettek az alovudinra: sok DNS-károsodás történt, a másolás lelassult, a túlélési arány csökkent. „Takarítócsapat” nélkül a törmeléket nem lehet eltakarítani.
• Ha az 53BP1-et is eltávolítják ugyanazokból a sejtekből, a helyzet részben normalizálódik: a „szalag” eltávolításra kerül, a javítók újra dolgozhatnak, és a sejt jobban tolerálja a gyógyszert.
• A fő probléma azokon a területeken jelentkezik, ahol a DNS darabokban másolódik (az úgynevezett „Okazaki-fragmensek”). Ott különösen fontos a gyors vágás és „ragasztás” – a FEN1 munkája. Az 53BP1 pedig, ha túl sok van belőle, megzavarja ezt a folyamatot.

A biológiából a mindennapi életbe átültetve: az FEN1 segít a vászon „kitakarításában” és a javítás folytatásában, még akkor is, ha egy „téglával” (alovudinnal) találkozunk. Az 53BP1 ésszerű határokon belül – kerületvédelem, de túlzott mennyiségben forgalmi dugóvá válik.

Miért kell ezt tudniuk az orvosoknak és a gyógyszerészeknek?

• Gyógyszerkombinációk. Ha a daganat megtanulta tolerálni a „fragmentális” gyógyszereket, akkor ezt a FEN1 rovására teheti. Ekkor kettős csapásnak van értelme: a DNS fragmentálása + a tisztítás zavarása (a FEN1 célpontja). Ez még mindig kutatásra váró ötlet, de már egyértelmű mechanizmussal.
• Kinek lesz hasznára, és kinek nem. A FEN1 szintek és az 53BP1 viselkedése biomarkereknek tekinthetők: jobban előrejelzői a válaszreakciónak és a mellékhatásoknak.
• Biztonság: A FEN1 ↔ 53BP1 útvonal megértése elméletileg csökkentheti az egészséges sejtekre gyakorolt toxicitást az adagok és az adagolási ütemterv módosításával.

Fontos, hogy ne túlbecsüljük

Ezek sejtmodellek voltak, nem klinikai vizsgálatok. Értjük a mechanizmust, de még nem tudjuk, hogyan lehet a legjobban és biztonságosan beavatkozni a betegeknél. Emberi szöveteken és ugyanabba az osztályba tartozó más gyógyszerekkel végzett vizsgálatokra van szükség.

Következtetés

A DNS-t bontó gyógyszerek hatékony eszközök. Az eredményt azonban a baleset utáni takarítás dönti el. Ha a FEN1 „tisztító” megbirkózik a problémával, és az 53BP1 „vészhelyzeti szalag” nem fojtja el a javítást, a sejt túléli a csapást. Ha nem, akkor eltörik. Miután megértették a két fehérje közötti párbeszédet, a tudósok új ötleteket meríthetnek arról, hogyan fokozhatják a rákellenes hatást, és hogyan csökkenthetik egyidejűleg a károkat.