Keserű íz receptorok (TAS2R): Új célpontok az asztma, a koraszülés és a rák kezelésében

A keserű íz receptorai nem csak a nyelven és a „fúj, nem finomak” érzéssel kapcsolatosak. Kiderült, hogy ezek az érzékelők (TAS2R család) az egész testben megtalálhatók – a belektől és a légzőrendszertől az erek simaizmaiig –, és részt vesznek az immunválaszok, az anyagcsere, sőt a sejtosztódás szabályozásában is. Ezért ma komolyan tekintik őket a neurodegeneratív betegségek, az asztma, az onkológia és egyebek kezelésének új célpontjainak. Ez a Theranostics folyóiratban megjelent nagyszabású áttekintés következtetése.

Miért fontos ez?

Ugyanez a molekuláris „veszélyérzékelő” van beágyazva a kulcsfontosságú barrier szervekbe. Ez azt jelenti, hogy farmakológiailag manipulálható – mind közvetlen TAS2R agonistákkal, mind pedig ezeket a receptorokat célzó „intelligens” gyógyszerhordozókkal. Ez a megközelítés egyszerre nyit új gyulladáscsökkentő, hörgőtágító, tokolitikus és daganatellenes stratégiákat – célzott hatás és alacsony szisztémás toxicitás esélyével.

Mik ezek a receptorok, és hol kell keresni őket?

A TAS2R a GPCR osztályba tartozó receptorok (hét transzmembrán hélix); ebből a családból körülbelül 25 gént írtak le emberben. Néhányuk „poligámok” és több tucat keserű molekulát ismernek fel, mások nagyon szelektívek. És ami a legfontosabb, az ízlelőbimbókon messze túl is expresszálódnak: a bélhámban, a légzőrendszerben, az ínyben stb.

A nyálkahártyák speciális kemoszenzitív sejteket (SCC-ket) és „csomós sejteket” tartalmaznak, amelyek íz-jelző fehérjéket hordoznak: felismerik az allergéneket és a mikrobákat, kiváltják a veleszületett immunválaszt, és segítenek szabályozni a mikrobiomot és a II-es típusú immunválaszt a bélben. Egyszerűen fogalmazva, ezek a test védőrétegeibe ágyazott „szennyeződés és fenyegetés” érzékelők.

Mi volt már ismert?

• A légutakban a TAS2R simaizmokon történő aktivációja gyors Ca²⁺ jelátvitelt, K⁺ csatornák megnyílását és hörgőrelaxációt eredményez, a csillós hámsejteken pedig fokozott ciliáris clearance-t és antimikrobiális hatásokat.
• A bél- és légzőszervi nyálkahártyában az íz-jelátvitelt végző tuftsejtek/kemoszenzoros sejtek kiváltják a veleszületett immunválaszt, és szabályozzák a mikrobiotával való kölcsönhatásokat.
• A méh simaizmában az egyes TAS2R-ek aktiválása blokkolja a Ca²⁺ bejutását és gátolja az összehúzódásokat.
• Számos tumorban bizonyos TAS2R-ek magas expressziója a túlélés javulásával jár, és stimulációjuk sejt-/állatmodellekben apoptózist vált ki, valamint csökkenti a migrációt, az inváziót, az őssejt-létet (CSC-tulajdonságok) és a gyógyszerrezisztenciát.
• A polimorfizmusok (pl. TAS2R38) összefüggésben állnak a felső légúti veleszületett immunitás és a fertőzésekre való hajlam változékonyságával, ami a személyre szabásra utal.

Mi maradt tisztázatlan?

A kép továbbra is töredezett volt: a különböző TAS2R altípusok, a különböző szövetek és modellek heterogén hatásokat mutattak. Szükség volt egy olyan áttekintésre, amely:

1. összekapcsolja a mechanizmusokat (közös jelátviteli kaszkádok, kölcsönhatás MAPK/ERK-val, Akt, mitokondriális apoptotikus útvonalak, NO/cGMP),
2. szövetspecifikus funkciók összehasonlítása (hörgőgörcs, tokolízis, immunmoduláció, barrierhatások),
3. egy helyen fogja össze a preklinikai terápiás területeket (asztma/COPD, koraszülés, onkológia, neurodegeneráció) és a célzott hatóanyag-leadási technológiákat (a TAS2R altípusok nano-célzása).

Miért van szüksége erre a klinikának: több irány

Neurodegeneráció. A központi idegrendszerben a krónikus gyulladás és az oxidatív stressz táplálja az idegsejtek pusztulását Alzheimer- és Parkinson-kórban. Az áttekintés szerint a TAS2R aktivációja zavarhatja ezeket a jelátviteli útvonalakat; a TAS2R-en keresztüli célzott gyógyszeradagolás stratégiáit is fontolóra veszik. Ez még mindig kutatási terv, de lendületet vesz.

Koraszülés. Egy nagyon szokatlan vonal: a miometriumban (méhizmoban) található keserű receptorok bekapcsolása hirtelen ellazítja a már összehúzódott méhet, blokkolva a kalciumjeleket - egérkísérletekben a hatás erősebb volt, mint a jelenlegi tokolitikumoké. Az ötlet egy új gyógyszercsoport létrehozása a koraszülés megelőzésére, amely a TAS2R-t célozza meg.

Onkológia.

• Fej-nyaki laphámsejtes karcinómában a keserű fehérje agonistái a TAS2R-en keresztül növelik az intracelluláris kalciumszintet, ami mitokondriális depolarizációhoz, kaszpáz aktivációhoz és apoptózishoz vezet. A magasabb TAS2R expresszió korrelált a jobb túléléssel – ami potenciális prognosztikai marker és terápiás célpont.
• Hasnyálmirigy-adenokarcinómában a TAS2R10 „édesíti a kemoterápia piruláját”: a koffein (ligandja) növelte a sejtek érzékenységét a gemcitabinnal és az 5-FU-val szemben; mechanisztikusan az Akt foszforilációjának és az ABCG2 gyógyszerrezisztencia-pumpa expressziójának elnyomásán keresztül. Létezik a célzott hatóanyag-leadás prototípusa is: egy, a TAS2R9-et célzó liposzóma, amely pontosabban felhalmozódik a tumorban, és gátolja annak növekedését egerekben.
• Neuroblasztóma esetén a TAS2R8/10 túltermelése csökkentette az őssejtességet (CSC jellemzők), a migrációt és az inváziót, valamint csökkentette a HIF-1α és metasztatikus célpontjainak expresszióját.
• Akut mieloid leukémiában a TAS2R aktiváció gátolta a proliferációt (G0/G1 leállás), bekapcsolta a kaszpázokat és csökkentette a migrációt – további támpontokat adva a gyógyszerstratégiák kidolgozásához.
• Emlőrákban a TAS2R4/14 stimuláció gátolta a migrációt és a proliferációt MAPK/ERK és G-protein kaszkádokon keresztül, amelyek alacsony toxicitású célpontok.

Miért ígéretes ez?

Az ötlet egyszerű: mivel a TAS2R-ek „tudják, hogyan” szabályozzák a gyulladást, az anyagcserét, a simaizomtónust és a sejtek túlélési programjait, keserű ligandumok vagy olyan gyógyszerhordozók szabályozhatják őket, amelyek specifikus receptor altípusokat céloznak meg. Ez megnyitja az utat a gyulladáscsökkentő/hörgőtágító stratégiák, a daganatellenes stratégiák és a célzott hatóanyag-leadás előtt.

Óvatos optimizmus

A legtöbb adat sejtes és preklinikai modellekből származik; a klinikai vizsgálatok még mindig ritkák. A TAS2R „elhelyezkedésének” és funkcióinak széleskörűsége azonban ritka példájává teszi egy olyan érzékszervi rendszernek, amely teljes értékű farmakológiai eszközzé válhat, a szülészettől az onkológiáig. Érdemes figyelemmel kísérni.