Kísérleti terápia vezethet egy univerzális vírusellenes gyógyszerhez

A Science Translational Medicine című folyóiratban egy kísérleti, széles spektrumú vírusellenes terápiát ismertetnek: 10 interferon-indukálható génből (ISG) álló készletet juttatnak a sejtekbe lipid nanorészecskékben lévő mRNS-en keresztül. Az antivirális fehérjék rövid távú „bekapcsolása” leállította a vírusok replikációját a sejtkultúrában, és legyengítette a betegséget influenzával és SARS-CoV-2-vel fertőzött hörcsögökben és egerekben. A hatás körülbelül 3-4 napig tart, és az ismeretlen vírusok kitörései elleni gyors védelem eszközeként szolgál.

Háttér

Miért van egyáltalán szükség „univerzális” vírusellenes szerre?
A klasszikus gyógyszerek és vakcinák általában egy adott vírust és/vagy törzset céloznak meg. Ez egy „lyukat” hagy az új kórokozók kitörésének első heteiben és a rezisztencia megjelenésekor. Ezért egyre nagyobb az érdeklődés a gazdaszervezet által irányított vírusellenes szerek iránt – olyan gyógyszerek iránt, amelyek bekapcsolják vagy módosítják a gazdaszervezet saját védekező útvonalait, és így széles spektrumú hatást biztosítanak. Az ilyen megközelítéseket potenciálisan nehezebb megkerülni a vírusmutációk számára, és addig működhetnek, amíg célzott gyógyszerek és vakcinák nem állnak rendelkezésre.

Az interferonvédelem és az ISG a sejt természetes „pajzsa”.
Az I. típusú interferonok több száz interferon által indukált gén (ISG) expresszióját indítják el, amelyek együttes munkája elnyomja a vírust az életciklus különböző szakaszaiban. Számos ISG esetében a mechanizmusok ismertek (MxA, OAS/RNáz L, IFIT stb.), néhány esetében még tanulmányozzák őket, de a „multifaktoriális fal” elve jól bevált. A program magjának „ideiglenes bekapcsolásának” ötlete szintetikusan logikusnak tűnik.

Egy emberi „természetes kísérlet”: ISG15 hiány.
Az öröklött ISG15 hiányban szenvedő emberek megfigyelései az új munka központi hipotézisét sugallták: emberi sejtekben az ISG15 hiánya megszünteti az USP18 szabályozó gátlását, és elnyújtott IFN-I jelhez vezet; az ilyen sejtek fokozott rezisztenciát mutatnak számos vírussal szemben (kultúrában és primer sejtekben). Ez eltér az egerektől, és rávilágít az interferon hálózat fajspecifikusságára.

Miért van szükség több ISG-ből álló mRNS „koktélra”?
Az egyes ISG-k a vírusciklus különböző csomópontjaira hatnak; több gén kombinációja elméletileg additív/szinergikus gátat képez, és csökkenti a vírus „átjutásának” esélyét. Az egyes ISG-k széleskörű antivirális potenciáljára már korábban is utaltak előzmények, de a kulcsfontosságú ISG „tucatjainak” párhuzamos expressziója egy kísérlet arra, hogy a sejtet közelebb hozzák az „interferonkészség” fiziológiai állapotához az IFN szisztémás adagolása és annak mellékhatásai nélkül.

Tüdőbe juttatás: miért nehéz és miért releváns.
Légúti vírusok esetén a légutakban a lokális védelem az optimális. A lipid nanorészecskék (LNP-k) bizonyított platformot jelentenek az mRNS-bejuttatáshoz, de az intranazális/inhalációs útnak speciális követelményei vannak: stabilitás az aeroszolizáció során, átjutás a nyákon és a felületaktív anyagokon, az összetétel „hangolása” (pl. PEG-lipid) és az alkalmazás módja. Ezt az utóbbi években aktívan tanulmányozták.

Miben különbözik ez az új munka a korábbi erőfeszítésektől? AScience Translational Medicine című folyóirat
szerzői egyetlen LNP-formulában 10 ISG-ből álló multi-mRNS koktélt állítottak össze, amit lokálisan adtak be rágcsálók légzőrendszerébe, és rövid távú (≈3-4 napos) széles spektrumú „antivirális állapotot” mutattak ki az influenza és a SARS-CoV-2 ellen – mind profilaktikusan, mind terápiás hatással a modellben. Elméletileg ez egy átmenet a járvány kezdeti napjaihoz, miközben nincs specifikus terápia.

A megközelítés korlátai és a jövőbeli kérdések.
Ez még preklinikai jellegű (sejtek, egerek, hörcsögök); szükséges a tüdőbe juttatás optimalizálása, a toxikológiai vizsgálatok, a védelem „feltöltésének” gyakorisága túlzott gyulladás nélkül, valamint az adaptív immunitás kialakulásával való kompatibilitás. A gazdaszervezetre irányuló terület aktívan fejlődik, de a hatékonyság és a biztonság kényes egyensúlyát igényli.

Egy ritka immunrendszeri rendellenesség ihlette ötlet

Az alap az ISG15-hiányban szenvedő emberek megfigyelése: I. típusú interferon-útvonaluk krónikusan enyhén aktivált, és sejtjeik meglepően ellenállóak számos vírussal szemben. Duchamp Bogunovic csapata úgy döntött, hogy nem kapcsolják ki az ISG15-öt (amelynek tucatnyi mellékhatása lenne), hanem szelektíven „bekapcsolnak” egy tucat kulcsfontosságú ISG-t, amelyek a fő vírusellenes páncélt biztosítják.

Hogyan működik a prototípus

• Egy lipid nanorészecske 10 mRNS-t tartalmaz, amelyek kiválasztott ISG-ket kódolnak.
• Miután bejutottak a sejtekbe, több órán vagy napon keresztül a veleszületett immunitás tíz „őrét” szintetizálják, átmeneti vírusellenes állapotot hozva létre.
• Kulcsfontosságú ötlet: alacsony dózis és rövid expresszió → kevesebb gyulladás, mint a veleszületett ISG15 defektusban szenvedőknél, de elég ahhoz, hogy a vírust távol tartsa.

Amit a munkában mutattak be

• In vitro: sejtek védelme különféle vírusokkal szemben; a szerzők „még nem találtak olyan vírust, amely áttörne” egy ilyen gáton (figyelem: ez a sejtkultúráról szól).
• In vivo (rágcsálók): profilaktikusan, „orron keresztül a tüdőbe cseppentve” a gyógyszer csökkentette a betegség replikációját és súlyosságát influenza és SARS-CoV-2 fertőzés során.
• Időtartam: körülbelül 3-4 napos védelem; a szerzők ezt „hídként” pozicionálják a veszélyeztetett csoportok (egészségügyi dolgozók, idősotthonok, betegek családjai) számára a járvány első napjaiban.

Miért fontos ez?

A legtöbb vírusellenes gyógyszer és vakcina egyetlen kórokozóra specifikus. A gazdaszervezettől függő génalapú megközelítés széles spektrumú hatást kínál – még akkor is, ha a kórokozót még nem azonosították. Ugyanakkor a veleszületett védelem ideiglenes aktiválása nem zavarja a vírussal szembeni memória (adaptív immunitás) kialakulását.

Korlátozások és nyitott kérdések

• Egyelőre ez a klinikai vizsgálatok előtti szakaszban van: sejtek, egerek, hörcsögök. Még van mit fejlődnünk, hogy elérjük az embereket.
• A tüdőbe juttatás szűk keresztmetszetet jelent: javítanunk kell a nanorészecskék megfelelő sejtekhez jutásának hatékonyságát.
• Hatékonysági ablak és biztonságosság: mennyire stabil a hatás a különböző vírustörzsekkel és -családokkal szemben? Milyen gyakran lehet „feltölteni” a védelmet túlzott gyulladás nélkül?
• Érdekellentétek és szellemi tulajdon: szabadalmi bejelentés a 10 ISG (Icahn Orvostudományi Iskola a Mount Sinai-nál) kombinációra és a szerző részvétele a Lab11 Therapeutics startupban.

Kontextus: Miért "működik" ez egyáltalán így?

Az ISG15-hiányos emberekben a sejtek fokozott interferon-válaszprogramot mutatnak, és nem mutatnak fokozott sebezhetőséget a vírusokkal szemben (ellentétben az egerekkel). Ezek a megfigyelések képezték a hipotézis alapját: az interferonvédelem „magjának” (10 ISG) mérsékelt és rövid idejű bekapcsolásával univerzális gát alakítható ki krónikus gyulladás nélkül.

Mi a következő lépés?

A szerzők a technológiát a következő világjárvány „korai napjaira” alkalmasnak nevezik – egyetemes pajzsként, amíg a világ célzott vakcinákat és gyógyszereket fejleszt. Az azonnali lépések a célzott alkalmazás optimalizálása, a toxikológia és a védelem időtartamának felmérése, majd a korai emberi vizsgálatok megvitatása. A nagymértékű elterjedés független replikációkat és szabályozási párbeszédet igényel.

Forrás: Cikk a Science Translational Medicine folyóiratban (2025. augusztus 13.) és a Columbia University Medical Center sajtóközleménye. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57