A sugárterápia segít leküzdeni az immunterápiával szembeni rezisztenciát egyes rákos megbetegedésekben

A sugárterápia az immunrendszer aktiválásával bizonyos, az immunterápiával szemben rezisztens daganatokat fogékonnyá tesz a kezelésre, ami pozitív eredményekhez vezet a betegek számára – derül ki a Johns Hopkins Kimmel Rákközpont Bloomberg-Kimmel Immuno Onkológiai Intézetének és a Holland Rákkutató Intézet tudósai által vezetett új tanulmányból.

A Nature Cancer folyóiratban megjelent tanulmányban a tudósok részletesen megvizsgálták a nem kissejtes tüdőrák molekuláris biológiáját, hogy kiderítsék, mi történik sejtes és molekuláris szinten az idő múlásával, amikor a rákot vagy sugárterápiával, majd immunterápiával, vagy önmagában immunterápiával kezelik.

Azt találták, hogy a sugárterápia és az immunterápia kombinációja szisztémás daganatellenes immunválaszt váltott ki tüdőrákban, amely jellemzően nem reagál az immunterápiára. A kombinált terápia a klinikai válasz javulását is mutatta azoknál a betegeknél, akiknél a daganatok immunterápiával szembeni rezisztencia jeleit mutatták.

Klinikailag az eredmények arra utalnak, hogy a sugárterápia segíthet leküzdeni az immunterápiával szembeni rezisztenciát egyes betegeknél.

„A tüdőrák azon alcsoportjában, ahol jellemzően nem várunk terápiás választ, a sugárterápia különösen hatékony lehet az immunterápiával szembeni elsődleges rezisztencia megkerülésében; ez a szerzett rezisztenciára is vonatkozhat” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Dr. Valsamo („Elsa”) Anagnostou, a Felső Légköri és Emésztőrendszeri Tumorok Program társigazgatója, a Mellkasi Onkológiai Bioarchívum igazgatója, a Precíziós Onkológiai Elemző Csoport vezetője, a Molekuláris Onkológiai Panel társigazgatója, valamint a Johns Hopkins Egyetem Precíziós Orvostudományi Központjának társigazgatója a Tüdőrákban.

A tudósok régóta próbálják jobban megérteni, hogy egyes daganatok miért válnak rezisztenssé az immunterápiával – egy olyan kezelési stratégiával, amely a szervezet saját immunrendszerét használja a rákos sejtek elleni küzdelemben – szemben, és hogyan lehet megszakítani ezt az ellenállást.

A sugárterápiát javasolták a szisztémás immunválasz kiváltásának lehetséges módjaként egy egyedülálló jelenségen, az abszkopális hatáson keresztül.

Az elsődleges tumor helyét érő sugárzás jellemzően elpusztítja a tumorsejteket, és tartalmukat a helyi mikrokörnyezetbe juttatja. Előfordul, hogy az immunrendszer felismeri ezeket a tartalmakat, „megtanulja” a tumor molekuláris ujjlenyomatát, majd aktiválja az immunsejteket a szervezetben, hogy megtámadják a tumor más, a sugárzás által nem célzott területein lévő rákos sejteket, beleértve azokat is, amelyek távol esnek az elsődleges tumor helyétől.

Emiatt a hatás miatt a sugárterápia potenciálisan javíthatja a rák elleni immunterápia hatékonyságát még azokon a területeken is, amelyeket nem besugároztak. Azonban keveset tudunk az abszkopális hatás molekuláris biológiájáról, illetve arról, hogyan lehet megjósolni, hogy mikor és mely betegeknél fog bekövetkezni.

A jelenség tanulmányozásához Anagnostou és kollégái tüdőrákos betegektől vettek mintákat a kezelésük különböző időpontjaiban és a test különböző helyeiről, nem csak az elsődleges daganatból.

Együttműködtek Willemijn Thielennel és Paul Baasszal a Holland Rákkutató Intézetből, akik egy II. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek, amelyben a sugárterápia és az azt követő immunterápia, konkrétan a PD-1 inhibitor pembrolizumab hatását vizsgálták.

Thielen és Baas segítségével Anagnostou csapata 72 beteg 293 vér- és daganatmintáját elemezte, amelyeket a vizsgálat kezdetén és a kezelés megkezdése után három-hat héttel vettek. A kontrollcsoport betegei csak immunterápiát kaptak, míg a kísérleti csoport sugárterápiát kapott, amelyet immunterápia követett.

A csapat ezután multi-omikai elemzéseket végzett a mintákon – azaz különféle „-omikai” eszközöket kombináltak, beleértve a genomikát, a transzkriptomikát és a különféle sejtes vizsgálatokat, hogy mélyrehatóan jellemezzék, mi történik az immunrendszerrel szisztémásan és a sugárzásnak közvetlenül ki nem tett tumorok helyi mikro-környezetében.

A csapat különösen az immunológiailag „hideg” daganatokra összpontosított – olyan daganatokra, amelyek jellemzően nem reagálnak az immunterápiára. Ezeket a daganatokat bizonyos biomarkerek alapján lehet azonosítani: alacsony mutációs terhelés, a PD-L1 fehérje expressziójának hiánya vagy mutációk jelenléte a Wnt jelátviteli útvonalban.

Sugár- és immunterápia után a csapat azt tapasztalta, hogy a besugárzás helyétől távol eső „hideg” daganatok jelentős átszerveződést tapasztaltak a daganat mikro-környezetében. Anagnostou ezt a daganatok „felmelegedéseként” írja le – az alacsony vagy hiányzó immunaktivitásról a jelentős immunaktivitással járó gyulladt területekre való átmenetként, beleértve az új és már meglévő T-sejtpopulációk bővülését.

„Eredményeink rávilágítanak arra, hogy a sugárzás hogyan fokozhatja a szisztémás daganatellenes immunválaszt tüdőrákban, amely valószínűleg nem reagálna önmagában az immunterápiára” – mondta Justin Huang, a tanulmány vezető szerzője, aki a multiomikai elemzéseket vezette.

„Munkánk rávilágít a nemzetközi és interdiszciplináris együttműködés értékére a rákbiológia ismereteinek klinikai szintre való átültetésében.” Huang 2025-ben Paul Ehrlich Kutatási Díjat kapott a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának fiatal kutatói és témavezetőik áttörést jelentő felfedezéseinek elismeréseként.

Anagnostou csapata Dr. Kelly Smith-szel, a Kimmel Rákközpont onkológiai docensével és a Bloomberg-Kimmel Immuno Onkológiai Intézet kutatójával együttműködve olyan betegekre összpontosított, akik kombinált sugár- és immunterápiával hosszú távú túlélést értek el, és funkcionális tesztet végeztek, hogy megállapítsák, mit csinálnak ezeknek a betegeknek a T-sejtjei a szervezetben.

Sejtkultúrákban megerősítették, hogy a T-sejtek szaporodtak a sugárkezelésben és immunterápiában részesülő betegekben, és valóban felismerték a betegek daganataiban mutációkkal kapcsolatos specifikus neoantigéneket.

Végül, a klinikai vizsgálatban részt vevő betegek eredményeinek nyomon követésével a csapat megjegyezte, hogy az immunológiailag hideg daganatokkal rendelkező, sugárterápiával „felmelegedett” betegek jobb kezelési eredményeket értek el, mint azok, akik nem kaptak sugárterápiát.

„Ez hihetetlenül izgalmas volt, és igazán lezárta az egész folyamatot” – mondja Anagnostou. „Nemcsak az abszkopális hatást dokumentáltuk, hanem az immunválaszt olyan tumorok klinikai kimenetelével is összefüggésbe hoztuk, amelyeknél jellemzően nem várható, hogy reagáljanak az immunterápiára.”

Ugyanezen betegcsoportokból származó minták felhasználásával a csapat most azon dolgozik, hogy feltérképezze a szervezet immunterápiára adott válaszát a vérben keringő tumor DNS (ctDNS) kimutatásával. A munkát április 28-án mutatták be az Amerikai Rákkutató Társaság éves találkozóján Chicagóban.