Mit tesz a dohány a terhesség alatt a tinédzser agyával: Egy nagy ABCD-tanulmány lebontása

Láthatóak-e a terhesség alatti dohányzás hatásai tíz évvel később a gyermek agyának vizsgálatain? Egy 5417 gyermek bevonásával végzett nagyszabású longitudinális vizsgálatban (az ABCD program) a tudósok nyomon követték, hogyan változott az agykéreg vastagsága és területe 9-10 éves kortól 11-12 éves korig, és összehasonlították azoknak a pályáit, akik méhen belül dohánynak és/vagy alkoholnak voltak kitéve. A következtetés markáns és meglehetősen egyértelmű: a prenatális dohányzási expozíció az agykéreg gyorsabb elvékonyodásával jár, elsősorban a frontális területeken, míg az alkohol esetében ebben a korcsoportban nem találtak szignifikáns összefüggést. Maga az elvékonyodás az agy érésének normális része serdülőkorban, de azoknál, akik "ki vannak téve a dohányzásnak", gyorsabban és/vagy korábban következik be, és ez összefüggésben áll a külső viselkedési problémákkal és az alvászavarokkal.

Háttér

A prenatális dohány- és alkoholfogyasztás (PTE) a leggyakoribb és megelőzhető kockázati tényezők közé tartozik a fejlődő agy szempontjából. A nikotin és a dohányfüst egyéb összetevői könnyen átjutnak a méhlepényen, befolyásolva az érrendszer tónusát, a magzati oxigénellátást és az ideghálózatok kialakulását. Az etanol elismert teratogén; nagy dózisban a magzati alkoholbetegségek (FASD) széles spektrumát okozza, alacsonyabb dózisokban pedig finomabb neurokognitív és viselkedési hatásokat. A klinikai megfigyelések régóta összefüggésbe hozzák a PTE/PAE-t a viselkedési problémák, a figyelemhiány, az alvászavarok és a tanulási nehézségek nagyobb kockázatával gyermekeknél és serdülőknél.

Az agykéreg a pubertás alatt normális esetben „átstrukturálódáson” megy keresztül: a kéreg fokozatosan elvékonyodik (szinaptikus „metszés” és mielinizáció történik), és a kéreg területe egyenetlenül változik a különböző régiókban. Ezért a longitudinális adatok különösen fontosak a prenatális tényezők hatásának felméréséhez – nem csak ahhoz, hogy „mennyivel vékonyabb a kéreg egy bizonyos korban”, hanem ahhoz is, hogy hogyan változik a vastagsága és a területe az idő múlásával. Korábban számos vizsgálat keresztmetszeti volt, kis mintákkal és vegyes expozíciókkal (dohányzás és alkohol együtt), ami megnehezítette az egyes tényezők hozzájárulásának elkülönítését, és annak megértését, hogy a „normális” serdülőkori pálya gyorsul-e, vagy a kezdete időben eltolódik-e.

További módszertani kihívást jelent maga az expozíció felmérése: az anyák körében végzett utólagos felmérések gyakoribbak, ritkán erősítik meg az adatokat biomarkerekkel (pl. kotinin). A kapcsolódó tényezők is szerepet játszanak: a társadalmi-gazdasági státusz, a szülők mentális egészsége, más szerek használata, a passzív dohányzás. Mindehhez nagyszámú, reprezentatív kohorszra van szükség, több MRI-vizsgálattal, standardizált képfeldolgozással és szigorú statisztikákkal, amelyeket többszörös összehasonlításokra korrigáltak.

Ezt a rést töltik be az ABCD projekt adatai – a világ legnagyobb longitudinális agyfejlődési vizsgálata, ahol több ezer gyermek ismételt MRI-, kognitív és viselkedési teszteken esik át. Egy ilyen tömbön lehetséges elkülöníteni a PTE és a PAE hatásait, megvizsgálni a kéreg vastagságának/területének régióspecifikus pályáit a 9-12 éves kulcsfontosságú életkorban, és összekapcsolni azokat külső megnyilvánulásokkal – impulzivitással, viselkedési tünetekkel, alvásminőséggel. A gyakorlati motiváció nyilvánvaló: ha a méhen belüli dohányzás nyomai a kéreg változásainak felgyorsulásaként jelentkeznek, kifejezetten a frontális területeken, ez érv a szigorú dohányzásról való leszokási programok mellett a tervezés és a terhesség alatt, valamint ok arra, hogy céltudatosan monitorozzuk a megerősített PTE-vel rendelkező gyermekek alvását és viselkedését. Elméletileg ezek az eredmények összhangban vannak a dohányzásnak való kitettség „felgyorsult biológiai/epigenetikus öregedés” elképzelésével, valamint a dohánytoxinok mikrogliára és szinaptikus metszésre gyakorolt hatásával – olyan hipotézisek, amelyek további tesztelést igényelnek a hosszú távú követés során.

Kit és hogyan vizsgáltak

• Kohorsz: 5417 ABCD résztvevő (21 amerikai központ). Az átlagéletkor a vizsgálat kezdetén 9,9 év volt; az átlagéletkor a követéskor 11,9 év. A látogatások között körülbelül 2 év telt el.
• Expozíciók: Prenatális alkohol- és dohányzási expozíciók (PAE) és dohányzási expozíciók (PTE), gondozói felmérések alapján – a terhesség felismerése előtt és után.
• Eredmények: kéregvastagság és terület 68 részzónában, viselkedési skálák (CBCL, BIS/BAS, UPPS), alvászavar skála. Elemzés - többszörös összehasonlítások korrekciójával (FDR).

Először is, a fejlődési norma. Átlagosan minden gyermek agykérge vékonyodik az életkorral, és a különböző zónákban lévő terület növekedhet vagy zsugorodhat – ezek a serdülőkori érés természetes pályái. Ennek fényében a kutatók azt vizsgálták, hogy ezek a pályák megváltoztak-e a PAE/PTE-ben szenvedő gyermekeknél az „érintetlen” társaikhoz képest.

Főbb eredmények

• Alkohol: 9-12 éves korban nem találtak szignifikáns összefüggést sem a kéreg vastagságával/területével, sem azok időbeli változásával.
• Dohány:
  • már „a vágáson” – a kéreg vékonyabb a paramedián területeken (kétoldali parahippocampális kéreg, bal oldali orbitofrontális kéreg; parciális r≈0,04, P <0,001, FDR korrekció);
  • idővel - gyorsabb elvékonyodás 11 frontális és 2 temporális régióban (beleértve a kétoldali rostralis középső frontálist, a felső frontálist, a mediális orbitofrontálist, a rostralis anterior cingulárist; a jobb oldali pars orbitalis és pars triangularis régiót stb.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Viselkedés: minél gyorsabb a ritkulás, annál magasabbak a pontszámok az externalizáló viselkedési problémák, az impulzivitás (negatív sürgősség), a szórakozáskeresés és az alvászavarok esetében - az összefüggések gyengék, de reprodukálhatók (jellemzően |r|≈0,03-0,05), és főként PTE-ben szenvedő gyermekeknél.

A szerzők óvatosan értelmezik ezeket az összefüggéseket: talán nem csupán „gyorsabb” elvékonyodásról van szó, hanem ugyanazon folyamatok korábbi kezdetéről – hagyományosan „a görbe balra tolódik”. Ezt alátámasztják a prenatális/jelenlegi dohányzásnak kitett emberek gyorsított epigenetikus öregedéséről szóló szakirodalom, valamint a DNS-metiláció, a kéreg vastagsága és a szinaptikus „metszés” közötti kapcsolat. Ez még mindig egy hipotézis, de megmagyarázza, miért ad a dohány szélesebb körű és tartósabb jelet, mint az alkohol a korai serdülőkorban.

Ami fontos a gyakorlat és a politika szempontjából

• Nincs biztonságos dohányzási szint terhesség alatt. Az eredmények alátámasztják az agresszív dohányzásról való leszokási programokat a tervezés és a terhesség korai szakaszában – a PTE hatása szélesebb körű és stabilabb, mint a PAE hatása ebben a korban.
• Fejlődésmonitorozás: A megerősített PTE-vel rendelkező gyermekeknél a viselkedést és az alvást szorosabban kell monitorozni - itt figyelhetők meg a gyorsabb kéreghígulással járó összefüggések.
• Kommunikáció a szülőkkel. Fontos elmagyarázni, hogy a „vékony kéreg” nem diagnózis, hanem a pálya biomarkere, és nem az MRI-számmal, hanem specifikus problémákkal (alvás, impulzivitás, külső tünetek) kell dolgozni.

Néhány módszertani részlet – miért lehet megbízni ezekben az adatokban

• A longitudinális kialakítás (két MRI-pont ~2 éves intervallummal) egy „szelet” helyett csökkenti a korkülönbségek és a valódi dinamika összekeverésének kockázatát.
• Nagy minta és szigorú statisztika: 5417 gyermek, féltekénként 68 régió elemzése, FDR kontroll.
• Utólagos ellenőrzések: a „terhességről való tudomásszerzés után is folytatta a dohányzást”/„nem” kategóriák szerinti bontás esetén a hatások gyengébbek – valószínűleg egyes anyák alábecsülik a dohányzást, vagy az expozíciós időbeli különbségek fontosak. Ez nem zárja ki a fő következtetést.

Korlátozások

• Önbevalláson alapuló expozíció. A biomarkerek (pl. kotinin) hiánya azt jelenti, hogy hibák lehetnek a PTE/PAE értékelésében. A szerzők ezt kifejezetten elismerik, és javasolják a jövőbeli ABCD hullámokban történő kijavítását.
• Megfigyelési ablak: A tanulmány a korai serdülőkort öleli fel; az alkohol hatásai korábban/később is jelentkezhetnek, és a szubkortikális hatásokat itt nem elemeztük.
• Kapcsolat ≠ oksági viszony. Ezek gondosan ellenőrzött kapcsolatok, nem kísérletek; a mechanizmusok (beleértve az epigenetikusakat is) megerősítése szükséges.

Merre fog haladni a tudomány ezután?

• Expozíciós biomarkerek (kotinin) hozzáadása és a megfigyelési ablak kiterjesztése a késő serdülőkorra.
• Az anatómia és a funkció összekapcsolása: kognitív tesztek, viselkedési feladatok, éjszakai poliszomnográfia – annak megértése érdekében, hogy mely funkciók „érzékenyebbek” a gyorsuló elvékonyodásra.
• Az epigenetikus híd (DNS-metiláció ↔ kérgi változások sebessége) tesztelése az egyéni adatok szintjén.

Következtetés

Az agyban lévő méhen belüli dohány nyomai évekkel később láthatók – a kéreg normális serdülőkori elvékonyodásának felgyorsulása/korai kezdeteként, különösen a frontális területeken; ez a pálya jár együtt a gyakoribb viselkedési és alvási problémákkal. Az alkohol esetében 9-12 éves korban ilyen jel nem látható.

Forrás: Marshall AT et al. Prenatális dohány- és alkoholexpozíció és agykérgi változások fiatalok körében. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729