A petesejtekben található mitokondriális mutációk nem halmozódnak fel az életkorral

Régóta ismert, hogy az emberi szövetekben a mitokondriális DNS (mtDNS) mutációk száma az életkorral növekszik. De mi történik a petesejtekben, amelyek kulcsfontosságú sejtek a mtDNS következő generációnak történő átadásához? A Science Advances folyóiratban megjelent új kutatás kimutatta, hogy az emberekben a petesejtekben nincs életkorral összefüggő mtDNS mutációk számának növekedése, míg a vérben és a nyálban a mutációk száma megnő. Ezenkívül a petesejtek az allélgyakoriságon alapuló tisztító szelekció jeleit mutatják, amely „kisöpri” a potenciálisan káros változásokat.

Kutatási módszerek

A tudósok mtDNS-t szekvenáltak az egyes petesejtekben: 22, körülbelül 20 és 42 év közötti nő 80 petesejtjét elemezték, és az eredményeket összehasonlították ugyanazon résztvevők véréből és nyálából származó mtDNS-sel. A heteroplazmiát (a mtDNS mutáns másolatainak arányát) és a mutációk genomon belüli eloszlását vizsgálták, hogy azonosítsák a szelekció jeleit – elsősorban a funkcionálisan kritikus régiókban található nagy gyakoriságú mutációk hiányát.

Főbb eredmények

• A petesejtekben nem volt megfigyelhető életkori trend. A vérrel és a nyállal ellentétben, ahol a mtDNS-mutációk aránya az életkorral nőtt (körülbelül egyharmadával), az emberi petesejtekben nem észleltek növekedést.
• Allélfrekvencia-szelekció. A petesejtekben a nagyfrekvenciás mutációk ritkábban fordulnak elő a funkcionálisan fontos mtDNS régiókban, mint azt véletlenül várnánk; az alacsony gyakoriságúak egyenletesebben oszlanak el, ami a tisztító szelekció működésének jele.
• Szemben a szomatikus szövetekkel: Ugyanezen nők vérében/nyálában a mutációk az életkorral együtt nőnek, ami hangsúlyozza, hogy a reproduktív vonalat – a szomatikus sejtekkel ellentétben – minőségellenőrzési mechanizmusok védik.

Értelmezés és klinikai következtetések

A munka megerősíti azt az elképzelést, hogy az emberi női csíravonalban biológiai akadályok vannak a veszélyes mitokondriális variánsok felhalmozódása ellen, valószínűleg a szűk keresztmetszet, a szelektív mitokondriális selejtezés és/vagy a petesejtek sejtes szelekciójának kombinációján keresztül. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy az anyai kor előrehaladása önmagában nem vezet a mtDNS-mutációk lavinaszerű növekedéséhez a petesejtekben. Ez nem szünteti meg a kromoszómális aneuploidiákkal stb. kapcsolatos életkorral összefüggő kockázatokat, de csökkenti a kifejezetten a mitokondriális mutációkkal kapcsolatos aggodalmakat.

Szerzők megjegyzései

• Fő üzenet: A vérrel és a nyállal ellentétben a mtDNS-mutációk nem halmozódnak fel az életkorral a női petesejtekben; „az emberi petesejtekben lévő mtDNS védett az életkorral összefüggő mutációk felhalmozódásától” – hangsúlyozzák a szerzők. Ez különösen fontos, mivel az emberek „egyre halasztják a gyermekvállalást”.
• Pontosan hogyan „védettek”? A petesejtekben a nagy gyakoriságú (≥1%) variánsok szignifikánsan ritkábban fordulnak elő a kódoló régiókban, míg az alacsony gyakoriságú variánsok egyenletesebben oszlanak el. A szerzők ezt frekvenciafüggő tisztító szelekcióként értelmezik, amely kisöpri a potenciálisan káros mutációkat.
• Gyakorlati vonatkozások: A monitorozás csökkenti az aggodalmakat, hogy a későbbi anyai életkor önmagában növeli a mitokondriális mutációk gyermekekre való átvitelének kockázatát (ez nem zárja ki az egyéb, életkorral összefüggő kockázatokat, például az aneuploidiákat), és felhasználható a reprodukciós tanácsadásban.
• A szerzők által említett korlátozások: A vizsgálatban 22, 20–42 év közötti nő 80 egyedi oocitája vett részt; a minta és a kortartomány korlátozott, ezért bővítésre és független validálásra van szükség.
• Kontextus a korábbi adatokkal: A szerzők megjegyzik az összhangot a főemlős modellekkel: makákóknál a petesejtekben a mutációk számának növekedése csak ~9 éves korig volt megfigyelhető, utána pedig nem növekedett – ez a csíravonal közös védekező mechanizmusaira utal.

A szerzők hangsúlyozzák, hogy „a mutációk száma nem növekszik az életkorral”, különösen a petesejtekben, és hogy a szervezet aktívan megakadályozza a potenciálisan káros variánsok rögzülését – ez egy újabb érv a csíravonal védelmére szolgáló evolúciós mechanizmusok létezése mellett. Azt is megjegyzik, hogy a szomatikus szövetekben (vér, nyál) a mutációs terhelés az életkorral növekszik, míg a petesejtekben nem, ami fontos a késői terhesség kockázatainak és a mitokondriális betegségek örökölhetőségének megértéséhez.