RSPO2: Új „motor” az áttétes prosztatarák kezelésében

Egy új tanulmány kimutatta, hogy az RSPO2 gén változásai az áttétes prosztatarákban szenvedő betegek jelentős részében fordulnak elő, és a betegség agresszívebb lefolyásával járnak. Az RSPO2 fokozza az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) programjait, az „androgénfüggetlen” altípusokkal társul, és a daganatot a hormonterápiával szembeni ellenállásra késztetheti. A tanulmány az Oncotarget folyóiratban jelent meg.

Háttér

• Miért ismét a Wnt jelátvitel? A Wnt/β-catenin útvonal a tumor plaszticitásának, migrációjának és gyógyszerrezisztenciájának egyik kulcsfontosságú hajtóereje. Az R-spondin családba tartozó fehérjék (RSPO1–4) az LGR4/5/6 receptorokon keresztül fokozzák a Wnt jelet az RNF43/ZNRF3 E3 ligázok elnyomásával, ezáltal „megőrzik” a Wnt receptorokat a membránon; az RSPO-ról leírták, hogy mind LGR-függő, mind alternatív jelerősítési mechanizmusokkal rendelkezik. Ez teszi az RSPO-t ígéretes onkogén modulátorrá.
• A prosztatában a „mag-Wnt” mutációk ritkák, ami arra utal, hogy megkerülő útvonalak működnek. A prosztatarákban a közvetlen CTNNB1 (β-catenin) mutációkat a múltban a daganatok mindössze ~5%-ában találták meg; az APC-változások sem dominánsak. Ezért érdeklődnek a Wnt „kiegészítők” – mint például az RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – iránt, amelyek klasszikus mutációk nélkül is aktiválhatják az útvonalat.
• Klinikai kontextus: az androgénfüggőség elkerülése. A jelenlegi terápia az androgénreceptor (AR) blokádján alapul, de egyes, kezelési nyomás alatt álló tumorok AR-független fenotípusokká alakulnak át (beleértve a kettős negatív prosztatarákot, DNPC-t). A DNPC-t a Wnt/β-catenin, HGF/MET és FGF/MAPK felé történő eltolódás jellemzi – ez áttétképződéssel és rezisztenciával jár.
• Miért van az RSPO2 a célkeresztben: Áttétes prosztatarák nagyszámú kohortjának új elemzései összehasonlították az RSPO családot. Kiderült, hogy az RSPO2 elváltozásai gyakoribbak, mint más RSPO-k és egyes Wnt-csomók, és agresszívebb lefolyással járnak – így az RSPO2 a progresszió előidézője lehet. Ezeket az eredményeket az eredeti Oncotarget cikk ismerteti, és a News-Medicalben is ismertetik.
• A terület terápiás vonatkozásai és korlátai. A Wnt/RSPO célzásának ötlete vonzónak tűnik (pl. PORCN inhibitorok, mint a WNT974/LGK974 vagy a Frizzled elleni antitestek), de a klinikai vizsgálatokat gyakran korlátozta a toxicitás (beleértve a csontos eseményeket) és a szűk terápiás ablak – ez arra késztet minket, hogy több „folt” nyirokcsomót, például az RSPO2-t keressünk.
• A gyógyszertervezés alapvető alapjai. Az LGR4–RSPO2–ZNRF3 komplexekkel kapcsolatos legújabb strukturális kutatások azt mutatják, hogyan rendezik át a konformációkat és szabadítják fel a Wnt jelátvitelt, molekuláris támpontokat nyújtva az RSPO modul elleni antitestek/gátlók tervezéséhez.

Mit tettek?

A tudósok primer és áttétes prosztatarák nagy genomikai kohorszait elemezték (köztük az SU2C-2019-et), és összehasonlították az R-spondin család négy tagját (RSPO1/2/3/4) a Wnt/β-catenin útvonal kulcskomponenseivel (APC, CTNNB1). Ezután laboratóriumi modellekben tesztelték az RSPO2 hatását: a jelátviteli útvonalak expressziója, a proliferáció, az EMT marker gének, valamint az RSPO2 fehérje szerkezeti különbségei más R-spondinoktól.

Főbb eredmények

• Az RSPO2 a leggyakrabban megváltozott családtag. Áttétes prosztatarákban az RSPO2 amplifikációt az SU2C betegek körülbelül 22%-ánál találták, ami magasabb, mint a CTNNB1 elváltozások gyakorisága, és összehasonlítható/magasabb, mint az APC. Összességében, 16 adatkészlet alapján az RSPO2 a leggyakrabban megváltozott családtag.
• Rosszabb túlélés és „malignus” jellemzők. Az RSPO2 amplifikációt hordozók kedvezőtlenebb paraméterekkel (betegség-/progressziómentes túlélés), magasabb TMB-vel és aneuploidiával rendelkeztek; az RSPO2 amplifikáció gyakoribb volt áttétekben, mint primer tumorokban.
• A „migrációs mód” beindítása. Sejtmodellekben az RSPO2 túltermelése fokozta az EMT útvonalat és a ZEB1/ZEB2/TWIST1 transzkripciós faktorokat; ezt a hatást nem figyelték meg a CTNNB1 túltermelése esetén ugyanilyen körülmények között.
• Eltolódás az AR-függőségtől. Transzkriptomikai adatok szerint az RSPO2 negatív korrelációt mutatott az androgénreceptor (AR) aktivitásával és az AR altípusok markereivel, és fordítva, pozitív korrelációt mutatott a „kettős negatív” altípusra (DNPC) jellemző jelátvitellel és faktorokkal, amely nem az AR-tól függ, és gyakran összefüggésbe hozható a kezelésrezisztenciával.

Miért fontos ez?

Az áttétes prosztatarák terápiáját évtizedek óta az androgénreceptorok blokkolására építik. Egyes daganatok azonban AR-független viselkedést alakítanak ki (beleértve a DNPC-t is), ahol alternatív útvonalak (FGF/MAPK, Wnt stb.) játsszák a vezető szerepet – ezek azok az esetek, amelyek rosszabbul reagálnak a standard antiandrogénekre. Az új kutatás az RSPO2-t is felveszi ezen eltolódás lehetséges mozgatórugói közé, és megmagyarázza, hogy a betegség miért válik egyes betegeknél vándorlóbbá és rezisztensebbé a terápiával szemben.

Egy kis kontextus: mi az RSPO?

Az R-spondin fehérjék (RSPO1–4) a Wnt-útvonal szekretált modulátorai: az LGR4/5/6 receptorokon és a ZNRF3/RNF43 ligázokon keresztül fokozzák a Wnt-receptorok elérhetőségét a membránon, és ezáltal fokozzák a β-catenin jelátvitelt. Az RSPO2/RSPO3-at tartják a legaktívabbnak, és a klasszikus LGR-függő mechanizmuson kívül is működhetnek. Az onkológiában az RSPO átrendeződéseit és túltermelését számos tumortípusban leírták.

Mit adhat ez a betegeknek?

• Új célpont. Az RSPO2 egy szekretált fehérje; a szerzők kifejezetten kijelentik, hogy a blokkoló antitestek vagy hasonló gyógyszerek potenciálisan hasznosak az RSPO2-függő tumorok elnyomásában, és kiegészíthetik/helyettesíthetik a Wnt-célzási megközelítéseket, amelyek még mindig korlátozottak.
• Rétegződési biomarker. Az RSPO2 amplifikáció/túlterhelés segíthet azonosítani az AR-független lefolyás kockázatának kitett betegeket, akiknél korábban alternatív kombinációkat és szorosabb monitorozást kell fontolóra venni. Ehhez klinikai validáció szükséges.

Korlátozások

Ez többnyire asszociációs elemzés nagyszámú kohorszban, valamint in vitro kísérletek. A munkát még klinikailag tesztelni kell: hogy az RSPO2 szupressziója milyen mértékben javítja a túlélést, és hogyan lehet biztonságosan megcélozni ezt a nyirokcsomót emberekben.

Források: Oncotarget elsődleges cikk (megjelent: 2025. július 25.) és hír (2025. augusztus 11.); áttekintés az RSPO szerepéről az onkológiában; anyagok az AR-független/DNPC prosztatarák altípusáról. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758