A talidomid származékok rezisztens rákos sejtek pusztulásához vezetnek
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A Goethe-University Frankfurt által végzett tanulmány rámutat arra a lehetőségre, hogy a talidomid-származékok potenciálisan alkalmasak a rák kezelésére. Az 1950-es években a talidomidot altatóként adták el. Később arról vált híressé, hogy a terhesség korai szakaszában súlyos fejlődési rendellenességeket okozott a magzatban.
A molekuláról az is ismert, hogy a sejtben lévő fehérjéket megsemmisítik. A jelenlegi kutatás részeként a tudósok létrehozták a talidomid származékait. Sikerült kimutatniuk, hogy ezek az anyagok befolyásolják a rákos sejtek túléléséért felelős fehérjék elpusztítását.
Talán egyetlen másik molekulának sincs olyan viharos múltja, mint a talidomidnak. Ez volt az 1950-es években számos országban nyugtató-altatóként jóváhagyott gyógyszer fő összetevője. Hamarosan azonban világossá vált, hogy a talidomidot szedő terhes nők gyakran súlyos deformitásokkal szültek gyermeket.
Az elmúlt évtizedekben azonban az orvostudomány ismét nagy reményeket fűzött hozzá. A kutatások kimutatták többek között, hogy gátolja az erek növekedését, ezért potenciálisan alkalmas daganatok levágására tápközegükből. Aztán a myeloma multiplex, a csontvelő rosszindulatú daganatainak kezelésében is nagyon hatékonynak bizonyult.
„Most már tudjuk, hogy a talidomidot „molekuláris ragasztónak” nevezhetjük” – magyarázza Dr. Xinglai Cheng, a Frankfurti Goethe Egyetem Gyógyszerészeti Kémiai Intézetének munkatársa. "Ez azt jelenti, hogy képes megragadni két fehérjét, és összekapcsolni őket."
Ez különösen azért érdekes, mert az egyik ilyen fehérje egyfajta "címkézőgép": egy egyértelmű "TRASH" címkét csatol egy másik fehérjéhez.
A C5, C6 és C7 talidomid-származékok módosítják a CRBN-t, a "címkézőgépet", hogy az kötődhessen a BCL-2-höz. Így a BCL-2 molekula lebomlik – ez egy lehetséges új stratégia a rák elleni küzdelemben. Szerző: Dr. Xinglai Cheng
A sejt hulladékelvezető rendszere felismeri ezt a címkét: megragadja a jelölt fehérjemolekulát, és felaprítja. "Ez a mechanizmus magyarázza a talidomid különböző hatásait" - mondja Cheng. "Attól függően, hogy melyik fehérjét jelölték meg, ez deformitásokhoz vezethet az embrionális fejlődés során, vagy rosszindulatú sejtek pusztulásához vezethet."
Ez a mechanizmus nagy orvosi ígéretet kínál, mivel a rákos sejtek túlélése bizonyos fehérjéktől függ. Ha szisztematikusan megcélozhatók és felapríthatók, a betegség gyógyítható lenne. A probléma az, hogy a molekuláris ragasztó meglehetősen sajátos.
Egyik kötőpartnere mindig egy sejtjelölő gép, vagy tudományos szóhasználattal a CRBN nevű E3 ligáz. A szervezetben található sok ezer fehérje közül csak nagyon kevés lehet második partner – melyik a ragasztótól függ.
"Tehát létrehoztunk egy sor talidomid-származékot" - mondja Cheng. "Ezután megvizsgáltuk, hogy van-e tapadó tulajdonságuk, és ha igen, milyen fehérjék ellen hatásosak." Ennek érdekében a kutatók hozzáadták származékaikat a kifejlett sejtvonal összes fehérjéhez. Ezután megfigyelték, hogy ezek közül a fehérjék közül melyik bomlik le CRBN jelenlétében.
"A folyamat során három olyan származékot azonosítottunk, amelyek megjelölhetnek egy sejtfehérjét, amely nagyon fontos a lebontáshoz, a BCL-2-t" - magyarázza Cheng. "A BCL-2 megakadályozza, hogy a sejtek aktiválják önpusztító programjukat, így ha hiányzik, a sejtek elpusztulnak."
A BCL-2 ezért régóta a rákkutatás középpontjában áll. Még a leukémia kezelésére is létezik már egy venetoclax nevű gyógyszer, amely csökkenti a BCL-2 hatékonyságát, és ezáltal a mutáns sejtek önpusztítását okozza.
"Számos rákos sejtben azonban maga a BCL-2 mutációt szenved. Ennek eredményeként a venetoclax már nem gátolja a fehérjét" - mondja Cheng. "Sikerült kimutatnunk, hogy származékaink ezt a mutált formát is jelzik a degradáció szempontjából. Ezen kívül partnereink a Max Planck Biofizikai Intézetben szimulálták a talidomid-származékok kölcsönhatását BCL-2-vel a számítógépen. Ez azt mutatta, hogy a származékok kötődnek a teljesen más helyek, mint a venetoclax – ezt az eredményt később kísérletileg is meg tudtuk igazolni."
Emellett a kutatók rákos sejteket tartalmazó gyümölcslegyeken tesztelték anyagaikat. Az így kezelt legyek túlélési aránya szignifikánsan magasabb volt. Cheng azonban óva int attól, hogy túlságosan izguljon, mert ezek az eredmények még mindig alapkutatások. "Bár azt mutatják, hogy a módosított talidomid molekulák nagy terápiás potenciállal rendelkeznek, még nem tudjuk megmondani, hogy a gyakorlatban bármikor bebizonyítják-e magukat."
A vizsgálat eredményeit a Journal Cell Reports Physical Science című folyóiratban tették közzé.