A tudósok felfedezték a 40-es és 60-as években bekövetkező, az életkorral összefüggő kulcsfontosságú biológiai változásokat.

A Nature Aging folyóiratban nemrégiben publikált tanulmányban szingapúri és amerikai kutatók átfogó longitudinális kohorszprofilozást végeztek (n=108) a legmodernebb multi-omikai technikák alkalmazásával az emberi öregedés nemlineáris dinamikájának azonosítására. A vizsgálati kohorsz 25 és 75 év közötti kaliforniai lakosokat foglalt magában, akiket legfeljebb 6,8 évig (medián 1,7 év) követtek nyomon.

A tanulmány megállapította, hogy a molekuláris markereknek mindössze 6,6%-a mutatott lineáris változásokat az életkorral, míg jelentős részük – 81% – nemlineáris mintázatokat mutatott, ami rávilágít az öregedési folyamat összetettségére. A molekuláris markerek elemzése kimutatta, hogy az emberi öregedés nem lineáris folyamat, 44 és 60 éves kor körül drámai zavarok figyelhetők meg bizonyos biológiai útvonalakban, például az alkohol- és lipid-anyagcserében 40 éves korban, valamint a szénhidrát-anyagcserében és az immunszabályozásban 60 éves korban. Ezek az eredmények példátlan betekintést nyújtanak az emberi öregedéssel kapcsolatos biológiai és molekuláris útvonalakba, és jelentős lépést jelentenek az életkorral összefüggő krónikus betegségek elleni terápiás beavatkozások azonosításában.

Az öregedés az élettani funkciók életkorral járó hanyatlását jelenti, amely összefüggésben áll a krónikus betegségek, például a cukorbetegség, a neurodegeneráció, a rák és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatával és kialakulásával.

A modern, rendszeralapú, nagy áteresztőképességű omika technológiákat alkalmazó legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a korábbi vélekedésekkel ellentétben az öregedés nem lineáris folyamat. A tanulmány transzkriptomikát, proteomikát, metabolomikát és mikrobiom-elemzést alkalmazott az öregedés molekuláris szintű komplexitásának feltárására. Bizonyos életkori küszöbértékek kulcsfontosságú pillanatokként szolgálhatnak, amelyek az anyagcsere és a molekuláris profilok jelentős nemlineáris változásainak felelnek meg. Például a neurodegeneratív betegségek és a szív- és érrendszeri betegségek a prevalenciában jelentős csúcsokat mutatnak a 40 és 60 éves kor körüli populációban.

Ezen viszonylag új ismeretek ellenére az irodalom eddig az öregedés biológiájára összpontosított, azzal a feltételezéssel, hogy az öregedés lineáris folyamat. Ez a megközelítés elhomályosíthatta azokat a mechanisztikus ismereteket, amelyek szükségesek az életkorral összefüggő betegségek elleni terápiás beavatkozások kidolgozásához, akadályozva az emberi élettartam és egészség meghosszabbításának elérését időskorban.

E tanulmány célja az volt, hogy ezt a szakirodalmi hiányosságot pótolja mélyreható multi-omikai profilalkotási módszerek sorozatának alkalmazásával, hogy megvizsgálja a biológiai és molekuláris útvonalak specifikus változásait a felnőttek különböző korcsoportjaival összefüggésben. A vizsgálatot 25 és 75 év közötti egészséges felnőtt önkéntesek csoportján végezték Kaliforniából, az Egyesült Államokból. A résztvevők olyan személyek voltak jogosultak a vizsgálatra, akiknek nem volt krónikus betegségük, például vérszegénység, szív- és érrendszeri betegség, rák, pszichiátriai rendellenességek vagy bariátriai műtét.

Az alapadatgyűjtés során módosított inzulinszupressziós tesztet, éhomi plazma glükóz tesztet és hemoglobin A1c (HbA1c) tesztet végeztek az inzulinrezisztencia, a cukorbetegség és az átlagos glükózszint meghatározására a résztvevőknél. Ezenkívül a résztvevők testtömegindexét (BMI) a vizsgálatba való belépéskor és a követés során rögzítették.

A tanulmányban 108, 25 és 75 év közötti résztvevő (51,9% nő) vett részt (medián 55,7). A résztvevők 3-6 havonta szolgáltattak mintákat a multi-omikai adatokhoz (a medián követési idő 1,7 év, maximum 6,8 év volt). Ez a szigorú longitudinális elemzés lehetővé tette a kutatók számára, hogy mind a lineáris, mind a nemlineáris molekuláris változásokat rögzítsék az öregedéssel összefüggésben. A multi-omikai eredmények rávilágítottak a nemlineáris megközelítések fontosságára a biológiai öregedés jellemzésében, kimutatva, hogy a vizsgált molekuláknak csak 6,6%-a mutatott lineáris változásokat az életkorral összefüggésben, míg 81%-uk nemlineáris mintázatokat mutatott.

Ezek a molekuláris mintázatok figyelemre méltóan konzisztensek voltak mind a hét multi-omikai vizsgálatban, ami mélyreható biológiai következményekre utal. A molekulák időbeli hasonlóságuk szerinti csoportosítására alkalmazott trajektória-klaszterezési megközelítés három különálló klaszter (5., 2. és 4. klaszter) jelenlétét tárta fel.

Az első klaszter egy mRNS-hez és autofágiához kapcsolódó transzkriptomikai modult tartalmazott, amely 60 éves kor körül meredek növekedést mutatott. Ez az útvonal fenntartja a sejtek homeosztázisát, és az öregedéssel összefüggő betegségek fokozott kockázatát mutatja. A második klaszterbe a fenilalanin anyagcsere-útvonal tartozott, amely a szérum/plazma glükózszintet és a vér karbamid-nitrogénszintjét fedi le, amelyek 60 éves kor körül jelentősen megemelkednek, ami a vesefunkció romlására és a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatára utal. A harmadik klaszterbe a koffein-anyagcserével és a telítetlen zsírsav-bioszintézissel kapcsolatos útvonalak tartoztak, amelyek fontosak a szív- és érrendszeri egészség szempontjából.

Az öregedés során a mikrobiom és a molekulák szabályozási zavarának csúcspontjainak jobb megértése érdekében a kutatók egy módosított differenciális expressziós csúszóablakos analízis (DE-SWAN) algoritmust alkalmaztak. Az elemzés eredményei két különálló csúcs (gerinc) jelenlétét emelik ki, amelyek a 40 és 60 éves kornak felelnek meg, és amelyek minden multi-omikai profilban (különösen a proteomikában) konzisztensek voltak. Az első csúcs moduljai szorosan összefüggtek az alkohol- és lipid-anyagcserével, míg a második csúcs moduljai az immunrendszeri rendellenességekkel, a vesefunkcióval és a szénhidrát-anyagcserével.

A jelenlegi tanulmány rávilágít az emberi öregedéssel összefüggő biológiai és molekuláris folyamatok erősen nemlineáris jellegére, amint azt hét különböző multi-omikai vizsgálat is kimutatta. A tanulmány azért figyelemre méltó, mert további specifikus mintázatokat azonosít az öregedési folyamatban, amelyek 40 és 60 éves kor körül meredeken felerősödnek, ami az alkohol- és lipid-anyagcsere biológiailag jelentős szabályozási zavarának (40 éves korban), valamint az immunrendszer, a vesefunkció és a szénhidrát-anyagcsere (60 éves korban) zavarának felel meg.

„Ezek a gazdag, multi-omikai adatok és megközelítés mélyebb megértést nyújtanak az öregedés összetett folyamatairól, ami véleményünk szerint értéket ad a meglévő kutatásokhoz. Azonban további vizsgálatokra van szükség ezen eredmények validálásához és kiterjesztéséhez, esetleg nagyobb kohorszok használatával az öregedés teljes komplexitásának megragadásához.”