A tudósok felülvizsgálták a Parkinson-kór molekuláris mechanizmusait

A Parkinson-kórban az amiloid lerakódások kialakulásáért felelős szinuklein fehérje polimer formában létezik az egészséges sejtekben, és ahhoz, hogy toxikus amiloid lerakódások alakuljanak ki, először el kell hagynia a normál fehérjekomplexeket.

A neurodegeneratív betegségek általában amiloidok képződésével járnak – ez a helytelenül hajtogatott fehérjék lerakódása az idegsejtekben. Egy fehérjemolekula helyes működése teljes mértékben a térbeli elrendezésétől, vagy hajtogatásától függ, és a fehérje háromdimenziós szerkezetének zavarai általában különböző súlyosságú betegségekhez vezetnek. Az eltérő hajtogatási módszer a fehérjemolekulák kölcsönös „összetapadásához” és üledék, amiloid szálak kialakulásához vezethet, ami végül elpusztítja a sejtet.

Parkinson-kór esetén az idegsejtekben található amiloid lerakódások, az úgynevezett Lewy-testek elsősorban az alfa-szinuklein fehérjéből állnak. Sokáig azt hitték, hogy az alfa-szinuklein az egészséges neuronokban jól oldódó monomer formában létezik, de amikor a 3D-s szerkezete felborul (például egy mutáció miatt), molekulái kontrollálatlanul oligomerizálódni kezdenek – komplexekbe tapadnak, amiloid lerakódásokat képezve.

A bostoni Brigham and Women's Hospital és a Harvard Orvosi Egyetem kutatói szerint ez egy régóta fennálló tévhit. Úgy vélik, hogy az egészséges sejtek nem egyetlen szinuklein molekulát tartalmaznak, hanem nagy komplexeket, amelyek ennek ellenére jól oldódnak. Ebben az állapotban a fehérje védve van az ellenőrizetlen önadhéziótól és a kicsapódástól.

Hogyan sikerült a szinukleinnek ilyen sokáig becsapnia a tudományos közösséget? Ahogy a szerzők a Nature folyóiratban írják, a tudósok bizonyos értelemben magukat okolhatják. A szinukleint sokáig rendkívül kemény módszerekkel kezelték: egyik jellemző tulajdonsága, hogy ellenáll a termikus denaturációnak és a kémiai mosószereknek. Még főzés közben sem koagulál és nem csapódik ki. (És mindenki tudja, mi történik a fehérjékkel főzés közben – elég csak egy tojást megfőzni.) Nagyrészt emiatt mindenki azt hitte, hogy egy élő sejtben jól oldódó egyetlen molekulaként létezik, amelyeket nem olyan könnyű oligomerizálni és kicsapni. Tisztán technikai okokból könnyebb volt izolálni a sejtekből zord körülmények között, ezért mindig egyetlen, monomer molekulaként figyelték meg, mivel az intermolekuláris kölcsönhatások megszakadtak. De amikor a tudósok enyhébb módszerekkel próbálták kivonni a fehérjét biológiai anyagból, felfedezték, hogy egy egészséges sejtben a szinuklein tetramerként, azaz négy egymással összekapcsolt fehérjemolekulaként létezik.

Az is fontos, hogy a kutatók emberi vért és idegsejteket használtak a szinuklein izolálására és tanulmányozására, ahelyett, hogy baktériumokkal dolgoztak volna a fehérje kinyerésén. A kísérletek kimutatták, hogy a tetramer formában lévő fehérje nagyon ellenálló az aggregációval és a kicsapódással szemben: a teljes, 10 napig tartó kísérlet során a szinuklein tetramerek nem mutattak tendenciát amiloid képződésére. Épp ellenkezőleg, a szinuklein monomerek már néhány nap után jellegzetes klasztereket kezdtek alkotni, amelyek a kísérlet végére valódi amiloid szálakká alakultak.

A kutatók ezért arra a következtetésre jutottak, hogy a szinuklein kicsapódásához először monomerizálódnia kell, tetramer komplexeket hagyva maga után. Ez azt jelenti, hogy újra kell gondolni a Parkinson-kórban alkalmazott szokásos terápiás módszereket. Ha korábban minden erőfeszítés a szinuklein polimerizációjának megakadályozására irányult, akkor a kapott eredmények fényében éppen az ellenkezőjét kell tenni: a fehérjét „egészséges” polimer állapotban kell tartani, és meg kell akadályozni, hogy a molekulák elhagyják a tetramer komplexeket, hogy ne legyen esélyük véletlenszerűen összetapadni és létrehozni a hírhedt amiloid lerakódásokat.

[ 1 ], [ 2 ]