Ugyanazok a sejtek, amelyek az agyat védik, kulcsszerepet játszhatnak a stroke és az Alzheimer-kór kialakulásában.

Az agy egészsége nem csupán a neuronoktól függ. A vérerek és immunsejtek komplex hálózata az agy odaadó őreiként működik – ellenőrzik, hogy mi jut be, eltávolítják a salakanyagokat, és megvédik a veszélyektől a vér-agy gát kialakításával.

A Gladstone Intézetek és a San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem (UCSF) kutatóinak új tanulmánya kimutatta, hogy számos genetikai kockázati tényező, amely olyan neurológiai betegségek kialakulásában játszik szerepet, mint az Alzheimer-kór és a stroke, ezekben a védősejtekben fejti ki hatását.

„Az agyat érintő betegségek tanulmányozásakor a legtöbb kutatás az agy neuronjaira összpontosított” – mondta Andrew C. Yang PhD, a Gladstone Intézetek kutatója és az új tanulmány vezető szerzője. „Remélem, hogy eredményeink nagyobb érdeklődést keltenek az agy határait alkotó sejtek iránt, mivel ezek kulcsszerepet játszhatnak olyan betegségekben, mint az Alzheimer-kór.”

A Neuron folyóiratban megjelent eredmények egy régóta fennálló kérdésre keresik a választ, hogy hol kezdődik a genetikai kockázat, és arra utalnak, hogy az agy védekezőrendszerének sebezhetősége lehet a betegség egyik fő kiváltó oka.

Az agy védőinek feltérképezése

Az évek során nagyszabású genetikai vizsgálatok több tucat DNS-variánst hoztak összefüggésbe az olyan neurológiai betegségek fokozott kockázatával, mint az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór vagy a sclerosis multiplex.

De egy nagy rejtély maradt: ezeknek a variánsoknak több mint 90 százaléka nem magukban a génekben található, hanem a DNS környező, fehérjéket nem kódoló régióiban, amelyeket korábban tévesen „szemét DNS-nek” neveztek. Ezek a régiók komplex szabályozóként működnek, amelyek be- vagy kikapcsolják a géneket.

A tudósoknak eddig hiányzott egy teljes térkép arról, hogy pontosan mely szabályozók mely géneket és mely agysejtekben hatnak, ami megakadályozta őket abban, hogy a genetikai felfedezésektől az új kezelésekig eljussanak.

Az új technológia válaszokat ad

A vér-agy gát az agy első védelmi vonala. Ez egy sejthatár, amelyet a vérerek sejtjei, az immunsejtek és más támogató sejtek alkotnak, amelyek gondosan szabályozzák az agyhoz való hozzáférést.

De ezeket a fontos sejteket még a leghatékonyabb genetikai technikákkal is nehéz volt tanulmányozni. Ennek leküzdésére Gladstone csapata kifejlesztett egy MultiVINE-seq nevű technológiát, amely lehetővé teszi számukra, hogy óvatosan izolálják az ér- és immunsejteket a halál utáni emberi agyszövetből.

A technológia elsőként tette lehetővé két információréteg egyidejű feltérképezését: a génaktivitást és a kromatin hozzáférési mintázatokat (szabályozó beállításokat) minden sejtben. A tudósok 30 agymintát vizsgáltak neurológiai betegségben szenvedő és nem szenvedő emberektől, részletes képet kapva arról, hogyan működnek a genetikai kockázati variánsok a különböző agysejttípusokban.

Ryan Corses és Katie Pollard kutatókkal együtt a vezető szerzők, Madigan Reid és Shreya Menon az egysejt-atlaszukat az Alzheimer-kórra, a stroke-ra és más agyi betegségekre vonatkozó nagyméretű genetikai adatokkal kombinálták. Ez lehetővé tette számukra, hogy meghatározzák, hol aktívak a betegséggel összefüggő variánsok – és sokukról kiderült, hogy az érrendszeri és immunsejtekben aktív, nem pedig a neuronokban.

„Korábban is tudtuk, hogy ezek a genetikai variánsok növelik a betegségek kockázatát, de nem tudtuk, hogy hol vagy hogyan működnek az agyi gátsejtek kontextusában” – mondja Reid. „Tanulmányunk azt mutatja, hogy sok közülük kifejezetten az agy vérereiben és immunsejtjeiben működik.”

Különböző betegségek - különböző rendellenességek

A tanulmány egyik legszembetűnőbb megállapítása, hogy a genetikai kockázati tényezők alapvetően eltérő módon befolyásolják az agyi gátrendszert a betegségtől függően.

„Meglepődve láttuk, hogy a stroke és az Alzheimer-kór genetikai hajtóerei ennyire eltérő hatást fejtenek ki, annak ellenére, hogy mindkét betegség az agy ereit érinti” – mondja Reid. „Ez arra utal, hogy a mechanizmusok valóban eltérőek: stroke esetén az erek strukturális gyengülése, Alzheimer-kór esetén pedig az immunjelzés károsodása.”

Stroke esetén a genetikai variánsok elsősorban azokat a géneket befolyásolják, amelyek a vérerek szerkezeti integritását szabályozzák, potenciálisan gyengítve azokat. Alzheimer-kór esetén pedig az immunaktivitást szabályozó géneket erősítik, ami arra utal, hogy a fokozott gyulladás, nem pedig a gyenge erek a kulcsfontosságú tényező.

Az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó variánsok közül egy kiemelkedett – egy gyakori variáns a PTK2B gén közelében, amely a populáció több mint egyharmadában jelen van. A legaktívabb a T-sejtekben, egyfajta immunsejtben volt. A variáns fokozza a génexpressziót, ami serkentheti a T-sejtek aktiválódását és az agyba jutását, ami az immunrendszer hiperaktiválódásához vezet. A csapat ezeket a „túlterhelt” T-sejteket az amiloid plakkok, az Alzheimer-kórra jellemző fehérjecsomók közelében találta.

„A tudósok még mindig vitatkoznak a T-sejtek és az immunrendszer más komponenseinek szerepéről az Alzheimer-kórban” – mondja Young. „Ebben a tanulmányban genetikai bizonyítékokat mutatunk be embereknél, amelyek arra utalnak, hogy az Alzheimer-kór egyik gyakori kockázati tényezője a T-sejteken keresztül fejtheti ki hatását.”

Érdekes módon a PTK2B már ismert gyógyszercélpont, és az aktivitását gátló gyógyszereket már klinikai vizsgálatokban tesztelik rákbetegségek esetén. Az új tanulmány lehetőséget nyit annak feltárására, hogy az ilyen gyógyszereket újra lehet-e használni az Alzheimer-kór kezelésében.

A helyszín fontossága

Az agy „védősejtjeinek” vizsgálatának eredményei két új lehetőséget nyitnak meg a védelmére.

Mivel ezek a sejtek kritikus találkozási ponton helyezkednek el az agy és a test között, folyamatosan ki vannak téve az életmódbeli és környezeti tényezőknek, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a genetikai hajlammal, és elősegíthetik a betegségeket. Elhelyezkedésük ígéretes terápiás célponttá is teszi őket, mivel lehetővé teszi a gyógyszerek számára, hogy kívülről fokozzák az agy védekezőképességét anélkül, hogy át kellene haladniuk a komplex vér-agy gáton.

„Ez a munka az agy érrendszeri és immunsejtjeit helyezi előtérbe” – mondja Young. „Tekintettel egyedülálló helyzetükre és szerepükre az agy testtel és a külvilággal való összekapcsolásában, munkánk új, hozzáférhetőbb gyógyszercélpontokhoz és megelőzési stratégiákhoz vezethet, amelyek kívülről befelé védik az agyat.”