Új fehérjét fedeztek fel a cukorbetegség kezelésének célpontjaként

Alapvetően a cukorbetegség a stressz által okozott betegség. A mikroszkopikus stressz gyulladást okoz és blokkolja a hasnyálmirigy inzulintermelését, valamint a szisztémás stressz a vércukorszintet szabályozó hormon elvesztése miatt. A San Franciscó-i Kaliforniai Egyetem (UCSF) tudósai felfedeztek egy molekulát, amely kulcsszerepet játszik a stressz felerősítésében a cukorbetegség legkorábbi szakaszában: a TXNIP-et (tioredoxin-interakciós fehérje). Ez a molekula stimulálja a gyulladást, ami a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeinek pusztulásához vezet.

A tanulmány eredményeit a Cell Metabolism folyóiratban tették közzé, a St. Louis-i Washington Egyetem tudósainak munkájával párhuzamosan.

A tanulmány útitervként szolgálhat új gyógyszerek kifejlesztéséhez, amelyek a TXNIP hatásainak blokkolásával, és ezáltal az általa előidézett gyulladás megelőzésével vagy leállításával hatnak. A területen dolgozó tudósok úgy vélik, hogy ez a stratégia a betegség korai szakaszában, amikor a cukorbetegség éppen csak elkezd kialakulni, vagy hamarosan kialakul (ezt az időszakot „mézeshetek időszakának” nevezik), előnyös lehet a betegek számára.

Számos klinikai tanulmány kimutatta, hogy az étrendi változtatások és más megközelítések egyes embereknél késleltethetik a cukorbetegség kialakulását, másoknál pedig akár megelőzhetik azt. A tanulmány fő célja, hogy módot találjon a mézeshetek időszakának határozatlan időre történő meghosszabbítására – mondja a tanulmány vezetője, Feroz Papa, PhD, az UCSF orvostudományi docense, valamint az UCSF Diabétesz Központjának és a Kaliforniai Mennyiségi Biotudományi Intézetnek a kutatója.

A cukorbetegséget a hasnyálmirigyben található, béta-sejteknek nevezett speciális sejtek meghibásodása okozza, amelyek az inzulin hormont termelik, amely a vércukorszintet szabályozza. Egyetlen béta-sejt percenként egymillió inzulinmolekulát képes szintetizálni. Ez azt jelenti, hogy egy egészséges hasnyálmirigyben körülbelül egymilliárd béta-sejt évente több inzulinmolekulát termel, mint ahány homokszem van a világ bármely tengerpartján vagy sivatagában. Ha a béta-sejtek elpusztulnak, a hasnyálmirigy nem képes elegendő inzulint termelni, és a szervezet nem tudja fenntartani a megfelelő vércukorszintet. Pontosan ez történik a cukorbetegség esetén is.

Az elmúlt években végzett kutatások arra a következtetésre vezették Dr. Papát és kollégáit, hogy az endoplazmatikus retikulum (ER) stressze áll a béta-sejtek pusztulásának és a cukorbetegségnek a hátterében.

Az endoplazmatikus retikulum minden sejtben jelen van, és membránnal borított szerkezetei mikroszkóp alatt könnyen láthatók. Az ER minden sejtben létfontosságú szerepet játszik, segíti az általuk szintetizált fehérjék feldolgozását és hajtogatását. A béta-sejtek számára azonban ez a szerkezet különösen fontos speciális funkciójuk miatt: inzulin szekréció.

Az endoplazmatikus retikulumban (ER) felhalmozódó, helyrehozhatatlanul magas szintű, feltekeredés nélküli fehérjék az intracelluláris jelátviteli útvonalak hiperaktiválódását okozzák, amit feltekeredés nélküli fehérjeválasznak (UPR) neveznek, és amelynek célja az apoptotikus program bekapcsolása. A tudósok felfedezték, hogy a TXNIP fehérje fontos csomópont ebben a „terminális feltekeredés nélküli fehérjeválaszban”. A TXNIP fehérjét gyorsan indukálja az IRE1α, egy bifunkcionális kináz/endoplazmatikus retikulum endoribonukleáz (RNáz). A hiperaktív IRE1α növeli a TXNIP hírvivő RNS-ek stabilitását azáltal, hogy csökkenti a TXNIP-t destabilizáló miR-17 mikroRNS szintjét. A megemelkedett TXNIP fehérjeszint viszont aktiválja az NLRP3 inflammaszómát, ami a prokaszpáz-1 hasítását és az interleukin 1β (IL-1β) szekréciót okozza. Akita egerekben a txnip gén deléciója csökkenti a hasnyálmirigy β-sejtjeinek pusztulását ER-stressz alatt, és elnyomja a proinzulin misfolding által kiváltott cukorbetegséget. Végül, a kis molekulájú RNáz inhibitorok, az IRE1α, elnyomják a TXNIP szintézist, blokkolva az IL-1β szekréciót. Így az IRE1α-TXNIP útvonalat a feltekeredést nem végző fehérjékre adott terminális válaszban használják az aszeptikus gyulladás és a programozott sejthalál stimulálására, és célpontja lehet a sejtes degeneratív betegségek kezelésére szolgáló hatékony gyógyszerek fejlesztésének.

Ha a béta-sejtet egy miniatűr gyárként képzeljük el, akkor az ER-t egy szállítóraktárként is felfoghatjuk – egy olyan helyként, ahol a végterméket szépen becsomagolják, felcímkézik és a rendeltetési helyére szállítják.

Az egészséges sejtek endoplazmatikus retikuluma olyan, mint egy jól szervezett raktár: az árukat gyorsan feldolgozzák, becsomagolják és kiszállítják. A stressz alatt álló sürgősségi osztály azonban egy romhalmazra hasonlít, amelyben csomagolatlan áruk hevernek szerteszét. Minél tovább tart ez, annál inkább romossá válik minden, és a szervezet radikálisan megoldja a problémát: gyakorlatilag felgyújtja a gyárat és bezárja a raktárat.

Tudományos értelemben a sejt elindítja az úgynevezett „kitekeredett fehérjeválaszt” az ER-ben. Ez a folyamat aktiválja az interleukin-1 (IL-1) fehérje által közvetített gyulladást, és végül bekapcsol egy apoptózis programot – programozott sejthalált.

Testszinten ez a veszteség nem is olyan súlyos: a hasnyálmirigyben körülbelül egymilliárd béta-sejt található, így a legtöbb ember megengedheti magának azt a luxust, hogy kis számban veszítsen. A probléma az, hogy túl sokan túl sok raktárat égetnek el.

„A hasnyálmirigynek nincs akkora tartaléka – ha ezek a sejtek elkezdenek elhalni, a megmaradtaknak „kettő helyett” kell dolgozniuk” – magyarázza Dr. Papa. Valamikor felborul az egyensúly, és kialakul a cukorbetegség.

Felismerve a gyulladás fontosságát a cukorbetegség kialakulásában, számos gyógyszeripari vállalat már klinikai vizsgálatokat végez az interleukin-1 fehérjét célzó új gyógyszerekkel.

Dr. Papa és kollégái munkájukban kiemelik egy eddig alulértékelt kulcsszereplő, a TXNIP fehérje szerepét ebben a folyamatban, mint új gyógyszercélpont: a TXNIP részt vesz a destruktív ER-stressz kiváltásában, a feltekeredetlen fehérjékre adott válaszban, a gyulladásban és a sejthalálban.

A tudósok azt találták, hogy a folyamat elején az IRE1 fehérje TXNIP-et indukál, ami közvetlenül IL-1 szintéziséhez és gyulladáshoz vezet. A TXNIP eltávolítása az egyenletből megvédi a sejteket a pusztulástól. Valójában, amikor a TXNIP-hiányos egereket keresztezik a cukorbetegség kialakulására hajlamos állatokkal, az utódok teljesen védve vannak a betegségtől, mivel inzulintermelő béta-sejtjeik lehetőséget kapnak a túlélésre.

Dr. Papa úgy véli, hogy a TXNIP gátlása az emberekben megvédheti a béta-sejteket, esetleg késleltetve a cukorbetegség kialakulását – ezt az elképzelést most tovább kell fejleszteni, és végül klinikai vizsgálatokban kell tesztelni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]