A vérben lévő fehérjék több mint hét évvel a diagnózis előtt figyelmeztethetnek a rákra

A Nature Communications folyóiratban nemrégiben megjelent tanulmányban brit kutatók 1463 plazmafehérje és 19 rák közötti összefüggéseket vizsgáltak megfigyeléses és genetikai megközelítéseket alkalmazva a brit biobank résztvevőinél. 618 fehérje-rák összefüggést és 317 rákos biomarkert találtak, beleértve a rákdiagnózis előtti hét évben észlelt 107 esetet.

A fehérjék kulcsszerepet játszanak a legtöbb biológiai folyamatban, beleértve a rák kialakulását is, és néhányuk ismert kockázati tényező vagy biomarker a rák esetében. Míg a korábbi tanulmányok azonosítottak egyes, a rákkal összefüggésbe hozható fehérjéket, az új multiplex proteomikai módszerek lehetővé teszik a fehérjék egyidejű, nagymértékű értékelését, különösen azokét, amelyek a rákkockázat összefüggésében még feltáratlanok.

A prospektív vizsgálatok kihívásokkal néznek szembe a zavaró tényezők és az elfogultság miatt, de a fehérjeszinteket befolyásoló genetikai variációk további bizonyítékokat szolgáltatnak. A genetikai prediktorok, különösen a cisz-pQTL-ek (fehérje-mennyiségi tulajdonságlókuszok), megbízható bizonyítékot szolgáltatnak a fehérjék és a rák közötti összefüggésekre. A megfigyeléses és genetikai megközelítések integrálása növeli a valószínűségét annak, hogy azonosítsuk azokat a fehérjéket, amelyek ok-okozati összefüggésben állhatnak a rák kialakulásával és progressziójával.

Ez a kombinált megközelítés segít jobban megérteni a rákbiológiát, azonosítani a terápiás célpontokat és felfedezni a diagnosztikai biomarkereket. Ezért ebben a tanulmányban a kutatók egy integrált multi-omikai stratégiát alkalmaztak, amely prospektív kohorsz- és exomanalíziseket kombinált a rák etiológiájában potenciálisan szerepet játszó fehérjék azonosítására.

A tanulmány a UK Biobank adatait használta fel, amely egy 44 645 fős, 39–73 éves felnőttből álló prospektív kohorsz (kizárások után), akiknek a követési ideje mediánként 12 év volt. A résztvevők egy kérdőíves felmérésen, antropometriai méréseken és vérvételen vettek részt. A plazmamintákat az Olink Proximity Extension Assay segítségével elemezték 1463 fehérje mennyiségi meghatározására. A rák- és halálozási regisztrációs adatokat a nemzeti nyilvántartásokhoz való kapcsolással szerezték be. Az exom szekvenálási adatokat a fehérjeszintekkel való genetikai összefüggések vizsgálatára használták fel.

Eredmények és megbeszélés A megfigyeléses elemzések 4921 rákos esetet tartalmaztak, akiknek az átlagéletkora 66,9 év volt. Azoknál, akiknél kialakult a rák, idősebb korúak, magasabb szintű függőséggel és családi rákos megbetegedésekkel rendelkeztek a teljes elemzett mintához képest. A rákos nőknél kevesebb gyermek született, korábban kezdődött a menstruáció, magasabb volt a posztmenopauzális státusz, hormonpótló terápiát alkalmaztak, és nem használtak szájon át szedhető fogamzásgátlókat.

Összesen 371 fehérje mutatott szignifikáns összefüggést legalább egy ráktípus kockázatával, ami 618 fehérje-rák összefüggést eredményezett. Ezen összefüggések közül 304 olyan fehérjékhez kapcsolódott, amelyek mRNS expressziója magas a rákos eredetű szövetekben vagy sejtekben. A legtöbb összefüggést a B- vagy T-sejtekben magas mRNS expresszióval rendelkező hematológiai rákos megbetegedésekkel kapcsolatos fehérjék esetében találták, de összefüggéseket találtak más szövetekben, például májban, vesében, agyban, gyomorban, tüdőben, vastagbélben, nyelőcsőben és méhnyálkahártyában található magas mRNS expressziójú fehérjékkel is.

A hematológiai rosszindulatú daganatok, beleértve a non-Hodgkin limfómát (NHL), a diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin limfómát (DLB-sejtes non-Hodgkin limfóma), a leukémiát és a myeloma multiplexet, az azonosított összefüggések több mint felét tették ki.

A jelentős összefüggések között szerepelt a TNFRSF13B és a SLAMF7 a myeloma multiplex kockázatával, a PDCD1 és a TNFRSF9 az NHL kockázatával, valamint az FCER2 és az FCRL2 a leukémia kockázatával. Ezenkívül összefüggéseket találtak májrákkal (pl. IGFBP7 és IGFBP3), veserákkal (pl. HAVCR1 és ESM1), tüdőrákkal (pl. WFDC2 és CEACAM5), nyelőcsőrákkal (pl. REG4 és ST6GAL1), vastagbélrákkal (pl. AREG és GDF15), gyomorrákkal (pl. ANXA10 és TFF1), emlőrákkal (pl. STC2 és CRLF1), prosztatarákkal (pl. GP2, TSPAN1 és FLT3LG), endometriumrákkal (pl. CHRDL2, KLK4 és WFIKKN1) és petefészekrákkal (pl. DKK4 és WFDC2).

Kevesebb összefüggést találtak a hasnyálmirigy-, pajzsmirigy-, melanoma-, valamint az ajak- és szájüregi rákos megbetegedések esetében. Az útvonalelemzések arra utaltak, hogy az adaptív immunválasz szerepet játszhat a hematológiai rákos megbetegedésekben. Minimális heterogenitást találtak a nemek szerinti összefüggések rétegzése után.

Összesen 107 fehérje-rák összefüggés maradt szignifikáns a vérvétel után hét évvel, és a genetikai elemzések közül 29-et alátámasztottak. Ezenkívül négy összefüggést támasztottak alá mind a hosszú távú adatok (>7 év), mind a cisz-pQTL és az exom fehérje genetikai pontszámokat (exGS) tartalmazó elemzések: az NHL a CD74-gyel és a TNFRSF1B-vel, a leukémia az ADAM8-cal, a tüdőrák pedig az SFTPA2-vel társult. Az eredmények 38 olyan fehérjét azonosítottak, amelyek a rák kockázatával járnak, és amelyek a jelenleg engedélyezett gyógyszerek célpontjai is, ami jelzi a rák kockázatának csökkentésére irányuló terápiás alkalmazásuk lehetőségét.

Bár ez a legnagyobb kohorszvizsgálat, amely a keringő fehérjéket és a rákot vizsgálja, az elemzés a kiindulási fehérjeszintekre korlátozódott, ami az átlagtól függő regresszió miatt a kockázatok alábecsléséhez vezethetett. A ritka rákos megbetegedések és az alulreprezentált populációk esetében is korlátozott volt a statisztikai ereje, ami további vizsgálatokat igényelt változatos kohorszokban.

Összefoglalva, a tanulmány számos összefüggést azonosított a vérfehérjék és a rák kockázata között, amelyek közül sokat akár hét évvel a rákdiagnózis előtt is kimutattak. A genetikai elemzések megerősítették a rák kialakulásában betöltött potenciális szerepüket. Ezenkívül az eredmények segíthetnek azonosítani azokat a fehérjéket, amelyek elősegíthetik a rák stádiumainak korai felismerését a veszélyeztetett embereknél, ígéretes biomarkereket kínálva a korai diagnózishoz és a betegek jobb kimeneteléhez.