Tanulmány összekapcsolja a vérerek által szekretált fehérjét a gyógyszerrezisztens rákkal

A rák világszerte az egyik vezető halálok. Az egyik fő ok, amiért a rák ilyen halálos betegség, a rákos sejtek gyógyszerrezisztenssé válásának képessége.

Évtizedes orvosi kutatások után a tudósok rájöttek, hogy a rosszindulatú daganatok gyakran tartalmaznak egy speciális sejtpopulációt, az úgynevezett rákos őssejteket (CSC-ket). A normál őssejtekhez hasonlóan a CSC-k is képesek önreplikálódni és differenciálódni különböző sejttípusokká a tumoron belül, fontos szerepet játszva nemcsak a daganat növekedésében és áttétképződésében, hanem a gyógyszerrezisztencia kialakulásában is.

Sajnos a CSC-ket közvetlenül célzó terápiák fejlesztése kihívást jelentett, tekintettel azok alkalmazkodóképességére és újratelepülési képességére. Ezért egyes kutatók figyelmüket a tumorszövetben lévő erekre fordították.

Az elmúlt néhány évben a tudósok felfedezték, hogy az endothelsejtek (a vérereket bélelő sejtek) bizonyos alpopulációi angiokrin faktorokat választanak ki, amelyek szabályozzák az őssejtek proliferációját és érését. Annak megértése, hogy mely sejtek termelik ezeket a faktorokat, és milyen funkcióik vannak a tumor mikrokörnyezetében, új rákterápiák kifejlesztéséhez vezethet.

Ennek fényében egy japán kutatócsoport, köztük Hiroyasu Kidoya professzor és Dr. Yumiko Hayashi, a Fukui Egyetem Egészségtudományi Karának Integratív Érbiológiai Tanszékének munkatársai, vizsgálatot végzett a szekretált frizzled-related protein 1-gyel (Sfrp1), egy angiokrin faktorral, hogy tisztázza annak szerepét a tumorszövetekben.

Eredményeiket online tették közzé az In Vitro Cellular & Developmental Biology folyóiratban.

„Míg a vérereket általában csak az oxigén és a tápanyagok szállításának útvonalaiként tekintik, tanulmányunk az erek egy teljesen más funkciójára, nevezetesen az angiokrin faktorok termelésére összpontosított. Ezt a tanulmányt azzal a gondolattal végeztük, hogy az angiokrin faktorok is szerepet játszhatnak a tumor progressziójában, és arra kerestük a választ, hogy az Sfrp1 befolyásolja-e a szívizomsejtek és általában a tumorszövet fenntartását” – magyarázza Kidoya professzor.

A kérdések tisztázása érdekében a kutatók CRISPR-Cas9 génszerkesztéssel Sfrp1 knockout (Sfrp1-KO) egereket hoztak létre. Ezután tüdőkarcinóma tumorokat ültettek át Sfrp1-KO és vad típusú egerekbe, és standard technikákkal, például immunhisztokémiai festéssel, áramlási citometriával és kvantitatív genetikai expressziós analízissel figyelték meg az Sfrp1 (vagy annak hiányának) hatásait.

A kezdeti kísérletek azt mutatták, hogy az Sfrp1-et a tumorszövetben található vaszkuláris endotélsejtek egy kis alcsoportja termeli, és jelenléte fontos a tumor növekedéséhez. Az Sfrp1-KO egerekben a tumor növekedése gátolt volt, és az Sfrp1-et túltermelő transzplantált tumorsejtek gyorsabb tumornövekedést eredményeztek.

Érdekes módon a kutatók azt találták, hogy az Sfrp1-et nem hordozó tumorok a tumornövekedés késői szakaszaiban nem tudtak jelentős CSC-populációkat támogatni, annak ellenére, hogy ezekben a tumorokban a kezdeti CSC-arány magasabb volt. Ez a megállapítás különösen fontos, mivel rámutat az Sfrp1 egyik biológiai szerepére a tumor mikro-környezetében, valamint a rák patológiájában betöltött szerepére.

„Néhány CSC a tumorszövetekben a sejtszaporodás leállt állapotában van, és jelenlétük elősegíti a tumor növekedését és a rákellenes gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát” – magyarázza Kidoya professzor. „Eredményeink azt mutatják, hogy az Sfrp1 szabályozhatja a CSC önreprodukcióját és az átmeneti rosszindulatú növekedést, valamint fenntarthatja a nyugalmi állapotot.”

További eredmények azt mutatták, hogy az Sfrp1 nem befolyásolja a tumoron belüli erek szerkezetét, ami arra utal, hogy a tumor növekedésére gyakorolt megfigyelt hatások nem az érrendszerrel függenek össze. Ehelyett a genetikai expressziós elemzés kimutatta, hogy az Sfrp1 elősegíti a CSC fenntartását a jól konzervált Wnt jelátviteli útvonal modulálásával (egy evolúciósan konzervált útvonal, amely a sejtek sorsának meghatározásának, a sejtek migrációjának és az organogenezisnek fontos aspektusait szabályozza az embrionális fejlődés során).

Összességében a tanulmány által szolgáltatott új ismeretek utat nyithatnak új rákterápiák kifejlesztéséhez, amelyek a szív- és érrendszeri stádiumok fenntartását segítő mechanizmusokat célozzák meg.

„Az angiokrin faktorok termelésében részt vevő specializált vaszkuláris endotélsejtek célbavétele segíthet megzavarni a CSC niche-jét, ami potenciális megközelítést jelenthet a tumornövekedés gátlására minimális mellékhatásokkal” – vonja le a következtetést Kidoya professzor.

„Úgy vélem, ez olyan kezelések kifejlesztéséhez vezethet, amelyekkel a nehezen kezelhető rákos betegek daganatai rezisztensek a rákellenes gyógyszerekre, valamint olyan terápiákhoz, amelyek elnyomják a rák kiújulását és áttétképződését.”

Az ezeken az eredményeken alapuló további kutatások ugródeszkaként szolgálhatnak a gyógyszerrezisztens rák hatékony kezelési módjai felé.