Antifoszfolipid szindróma és terhességi elégtelenség

Az antifoszfolipid szindróma a trombofíliás szövődmények és a kapcsolódó rendszeres vetélés leggyakoribb oka. Különbséget kell tenni az elsődleges és a másodlagos antifoszfolipid szindróma között - autoimmun betegség (leggyakrabban szisztémás lupus erythematosus) jelenlétében. Az elsődleges és a másodlagos antifoszfolipid szindróma között nincs nagy különbség minden paraméterben, csak az autoimmun betegség tünetei adódnak hozzá a másodlagoshoz. Létezik egy "katasztrofális antifoszfolipid szindróma" is.

Az antifoszfolipid szindróma oka továbbra sem tisztázott, de feltételezhető, hogy a vírusfertőzések szerepet játszanak. Az antifoszfolipid szindróma patogenezise a negatív töltésű foszfolipidek vagy foszfolipid-kötő fehérjék ellen irányuló heterogén specificitású autoantitestekhez kapcsolódik.

Számos tanulmány alapján a terület szakértőiből álló munkacsoport a 2000 szeptemberében, Franciaországban tartott legutóbbi szimpóziumán elfogadta az antifoszfolipid szindróma következő kritériumait, hogy lehetővé tegye a különböző országokban végzett vizsgálatok összehasonlítását.

Az AFS osztályozásának és meghatározásának kritériumai

Klinikai kritériumok

Érrendszeri trombózis - egy vagy több klinikai epizód artériás, vénás trombózis bármely szövetben vagy szervben. A trombózist Doppler- vagy szövettani vizsgálattal kell megerősíteni, kivéve a kis felületes vénák trombózisát. A szövettani megerősítéshez a trombózist nem kísérhetik gyulladásos folyamatok az érfalban.

Terhesség alatt:

• Egy vagy több tisztázatlan eredetű, morfológiailag normális magzat halála 10 hetes terhességi kornál idősebb korban, ultrahanggal vagy a magzat közvetlen vizsgálatával megállapított normális morfológiával.
• Morfológiailag normális újszülött egy vagy több koraszülése a terhesség 34. hete előtt praeeclampsia vagy eclampsia, vagy súlyos méhlepényi elégtelenség miatt.
• Három vagy több tisztázatlan spontán vetélés oka a terhesség 10. hete előtt az anyánál, az anatómiai, hormonális és genetikai okok kizárása után.

Laboratóriumi kritériumok:

• IgG és/vagy IgM izotípusú antikardiolipin antitestek kimutatása a vérben közepes vagy magas titerben, legalább 2 egymást követő alkalommal, 6 hetes időközönként, standard enzim immunvizsgálattal béta2-glikoprotein-1-függő antikardiolipin antitestekre.
• Lupus antikoaguláns jelenléte a plazmában 2 vagy több egymást követő alkalommal, 6 hetes különbséggel végzett vizsgálat során, a Nemzetközi Trombózis és Hemosztázis Társaság irányelvei szerint az alábbiak szerint:
  • A foszfolipid-függő koaguláció megnyúlása koagulációs tesztekben: aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT); kecske alvadási idő; kígyóméreg teszt; protrombin idő megnyúlása, Textarin idő.
  • A véralvadási idő korrigálásának elmulasztása szűrővizsgálat során, ha normál, vérlemezke-szegény plazmával keverik.
  • A megnyúlt véralvadási idő lerövidítése vagy korrekciója felesleges foszfolipidek hozzáadásával a szűrővizsgálathoz.
  • Egyéb koagulopátiák kizárása, azaz VIII-as faktor inhibitor, heparin stb.

A következő vizsgálatok nem tartoznak a laboratóriumi kritériumok körébe: alacsony kardiolipin-ellenes antitestszint, IgA kardiolipin-ellenes antitestek, béta2-glikoprotein-1 elleni antitestek, protrombin, annexin vagy semleges foszfolipidek elleni antitestek, álpozitív Wasserman-reakció.

A munkacsoport úgy véli, hogy ezek a módszerek további vizsgálatokra szorulnak. Ami az anti-béta2-glikoprotein-1-et illeti, amelyről a legtöbb kutató úgy véli, hogy kulcsszerepet játszik a trombofília kialakulásában, ez a teszt belső laboratóriumi szabványosítást és technikai fejlesztést igényel. Talán a jövőben ez a teszt lesz az antifoszfolipid szindróma diagnózisának fő kritériuma.

Jelenleg tanulmányok jelentek meg az anti-béta2-glikoprotein-1 IgA és IgG szerepéről az antifoszfolipid szindróma kialakulásában. Az antifoszfolipid szindróma klinikai képét mutató nők csoportjaiban, kardiolipin antitestek és LA hiányában, ezen antitestek magas szintjét észlelték.

Irodalmi adatok szerint az antifoszfolipid szindróma előfordulása az ismételt vetélésben szenvedő betegek körében 27-42%.

Hazánkban a betegség populációs gyakoriságát még nem vizsgálták, de az USA-ban 5%.

Az endogén ingerek hatására képződő antifoszfolipid antitestek két osztályba sorolhatók:

1. Antifoszfolipid antitestek, amelyek meghosszabbítják az in vitro foszfolipid-függő koagulációs reakciókat azáltal, hogy befolyásolják a protrombin és a Xa, Va faktorok Ca2 ⁺ -függő kötődését a protrombin-aktivátor komplex (protrombináz) - lupus antikoaguláns (LA) összeszerelése során;
2. A kardiolipinen alapuló immunológiai vizsgálatokkal meghatározott antifoszfolipid antitesteket antikardiolipin antitesteknek (ACA) nevezik.

A foszfolipidek elleni autoantitestek exogén és endogén ingerek hatására keletkezhetnek. Az exogén ingerek főként fertőző antigénekhez kapcsolódnak, átmeneti antitestek képződéséhez vezetnek, amelyek nem okoznak tromboembóliás rendellenességeket. Ilyen exogén antifoszfolipid antitestekre példa a Wasserman-reakcióban kimutatott antitestek.

Az endogén ingerek hatására képződő antitestek az endoteliális hemosztázis zavarával járnak. Ezek az antifoszfolipid antitestek tromboembóliás rendellenességeket okoznak, amelyek gyakran összefüggésben állnak stroke-kal, fiataloknál szívrohammal, egyéb trombózisokkal és tromboembóliákkal, valamint a Snedon-szindróma kialakulásával. Erre a jelenségre az utóbbi években magyarázatot kaptak, amikor megállapították, hogy az autoimmun, de nem fertőző betegségekben szenvedő betegek szérumában jelen lévő antitestek kardiolipinhez való kötődéséhez egy plazmakomponens (kofaktor) jelenléte szükséges, amelyet béta-glikoprotein-1 béta1-GP-1-ként azonosítottak. A jelenség részletesebb vizsgálata során a tudósok kimutatták, hogy az autoimmun betegségekben szenvedő betegek szérumából izolált kardiolipin elleni antitestek csak uGP-1 jelenlétében reagáltak a kardiolipinnel, míg a különböző fertőző betegségekben (malária, fertőző mononukleózis, tuberkulózis, hepatitis A és szifilisz) szenvedő betegekben szintetizált kardiolipinhez (AKA) való antitestek kötődéséhez nem volt szükség kofaktorra a rendszerben. Ezenkívül a béta2-GP-1 hozzáadása bizonyos esetekben gátolta a fertőző betegségekben szenvedő betegek szérumának kölcsönhatását a kardiolipinnel. A kapott eredmények klinikai elemzése során kiderült, hogy a trombotikus szövődmények kialakulása a kardiolipin elleni kofaktor-függő antitestek szintézisével járt. Más adatok szerint azonban még az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeknél is, a béta2-GP-1 jelenléte ellenére, a foszfolipidek elleni antitestek (APA) kardiolipinnel való kölcsönhatásának képességét számos más tényező határozza meg. Így az alacsony aviditású antifoszfolipid antitestek kardiolipinhez való kötődése nagyobb mértékben függ a kofaktor jelenlététől a rendszerben, mint amennyire a betegek szérumában lévő nagy aviditású antitestek jelenléte esetén lenne szükség. Ezzel szemben A. E. Gharavi (1992) hangsúlyozza, hogy a kofaktor-függőség a nagy aviditású antitestekre jellemző. Korábban, az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek szérumának vizsgálatakor kimutatták, hogy vérszérumukban az antifoszfolipid antitestek mellett számos különféle foszfolipid-kötő fehérje is található, amelyek anionos foszfolipidekkel reagálnak (apolipoproteinek, lipokortinok, placenta antikoaguláns fehérje, véralvadásgátlók, C-reaktív protein stb.).

A fenti adatok legalább két kardiolipin-kötő antitestpopuláció létezésére utalnak. Néhányuk (a „fertőző” antitestek) képesek közvetlenül felismerni a foszfolipidek negatív töltésű epitópjait, míg mások (az „autoimmun” antitestek) egy foszfolipidből és béta2-GP-1-ből, esetleg más foszfolipid-kötő fehérjékből álló komplex epitóppal reagálnak.

A trombotikus szövődmények kialakulása az „autoimmun” (kofaktor-függő) antitestek szintézisével jár.

A szülészeti gyakorlatban a lupus antikoaguláns nagy jelentőséggel bír. Úgy tartják, hogy a lupus antikoaguláns vérben történő kimutatása a foszfolipidek (kardiolipin, foszfatidiletanol, foszfatidilkolin, foszfatidilszerin, foszfatidilinazitol, foszfatidilsav) elleni bizonyos szintű autoantitestek hemosztázis állapotára gyakorolt hatásának kvalitatív megnyilvánulása.

A vetélés immunológiai vonatkozásainak értelmezésének egy rendkívül érdekes megközelítését mutatják be A. Beer és J. Kwak (1999, 2000) munkái. A szerzők 5 olyan immunrendszeri rendellenességet azonosítanak, amelyek a szokásos vetélés, a lombikbébi-programok kudarcai és a meddőség egyes formáinak okai.

1. I. kategória - a házastársak HLA-rendszer szerinti kompatibilitása és a jelenleg ismert HLA-antigének kapcsolata a reproduktív diszfunkcióval. A szerzők szerint a HLA-kompatibilitás a méhlepény hatástalan "álcázásához" vezet, és hozzáférhetővé teszi azt az anya immunrendszerének támadásához.
2. II. kategória - antifoszfolipid szindróma, amely az antifoszfolipid antitestek keringésével jár. Az antifoszfolipid szindróma előfordulása a habituális vetélésben szenvedő betegek körében 27-42%. Az APS-ben a terhesség sikertelen befejezésének patogenetikai alapja a méhlepény szintjén fellépő trombotikus szövődmények. Ezenkívül a foszfatidilszerin és a foszfatidiletanolamin fontos szerepet játszik a beágyazódási folyamatban, mint "molekuláris ragasztó". Ezen foszfolipidek elleni antitestek jelenlétében a citotrofoblasztok szincytiotrofoblaszttá történő differenciálódása zavart szenvedhet, ami a terhesség korai szakaszában bekövetkező halálához vezet.
3. Az immunológiai rendellenességek III. kategóriájába tartoznak az antinukleáris, antihiszton antitestek, amelyek az immungenezis vetéléseinek 22%-áért felelősek. Ezen antitestek jelenlétében az autoimmun betegségek megnyilvánulásai nem feltétlenül jelentkeznek, de gyulladásos elváltozások találhatók a méhlepényben.
4. IV. kategória - spermiumellenes antitestek jelenléte. Az immunológiai rendellenességek ebbe a kategóriájába tartozó esetek 10%-ánál fordul elő, akiknél a szokásos vetélés és meddőség áll fenn. A spermiumellenes antitesteket olyan nőknél észlelik, akiknél szerin vagy etanolamin elleni antifoszfolipid antitestek vannak.
5. Az V. kategória a legsúlyosabb, a beágyazódási rendellenességek miatt IVF-eljárásban kudarcot vallott nők 45%-át foglalja magában. Ez a kategória több részre oszlik.

Az 1. szakasz a CD 56 természetes ölőfehérjék vérben lévő tartalmának 12% feletti növekedésével jár. A szerzők szerint a CD 56+ szintjének 18% feletti növekedése esetén az embrió mindig elpusztul. Ez a sejttípus mind a vérben, mind az endometriumban megtalálható. A citotoxikus funkció mellett gyulladáskeltő citokineket is szintetizálnak, beleértve a TNFa-t is. A gyulladáskeltő citokinek feleslege következtében a beágyazódási folyamatok zavart szenvednek, a trofoblaszt sejtek károsodnak, ami trofoblaszt elégtelenséghez, méhlepényhez és az embrió/magzat halálához vezet (hasonló adatokat más szerzők is szereztek).

Az V. kategória 2. szakasza a CD19+5+ sejtek aktiválódásával jár. A 10% feletti szintet kórosnak tekintik. Ezen sejtek fő jelentősége a terhesség normális fejlődéséhez elengedhetetlen hormonok – ösztradiol, progeszteron, koriongonadotropin – elleni antitestek termelése. Emellett megjelenhetnek pajzsmirigyhormonok és növekedési hormonok elleni antitestek is. A CD 19+5+ kóros aktiválódása esetén sárgatestfázis-elégtelenség, az ovuláció stimulációjára adott elégtelen válasz, „rezisztens petefészek” szindróma, a petefészkek korai „öregedése” és korai menopauza alakul ki. A felsorolt hormonokra gyakorolt közvetlen hatás mellett ezen sejtek túlzott aktivitása esetén a beágyazódást előkészítő reakciók hiánya is megfigyelhető az endometriumban és a miometriumban, majd később a decidua szövetében. Ez gyulladásos és nekrotikus folyamatokban nyilvánul meg a deciduában, a fibrinoidképződés zavarában és a fibrin túlzott lerakódásában.

A 3. szakasz a CD 19+5+ sejtek magas tartalmával társul, amelyek antitesteket termelnek a neurotranszmitterek, köztük a szerotonin, az endorfinok és az enkefalinok ellen. Ezek az antitestek hozzájárulnak a petefészek stimulációval szembeni rezisztenciájához, befolyásolják a miometrium fejlődését, és a beágyazódás során a méh vérkeringésének csökkenéséhez vezetnek. Ezen antitestek jelenlétében a betegeknél depresszió, fibromyalgia, alvászavarok és pánikállapotok jelentkezhetnek.

Egy ilyen differenciált megközelítés lehetővé teszi az egyéni megközelítést a különböző immunológiai aspektusok szerepének kérdésének megoldásában a szokásos vetélés kialakulásában. Sajnos egy ilyen egyértelmű elkülönítés a klinikai gyakorlatban nem működik. Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegeknél leggyakrabban hCG és pajzsmirigy elleni antitestek stb. lehetnek jelen.

Az utóbbi években széles körben vita tárgyát képezi az alloimmun kapcsolatok problémája a HLA antigének kompatibilitásával kapcsolatban. Számos kutató megkérdőjelezi a probléma létezését, figyelembe véve, hogy a HLA antigének nem expresszálódnak a trofoblasztokon. A problémával kapcsolatos kutatások már az 1970-es években felmerültek. Számos kutató úgy vélte, hogy a leukocita-szenzibilizáció, akárcsak az eritrocita-szenzibilizáció, spontán vetéléssel jár. Rh- és ABO-konfliktusos terhesség esetén a terhesség leggyakoribb szövődménye a vetélés veszélye. De még szenzibilizáció nélkül is a vetélés veszélye a leggyakoribb szövődmény. Még a magzat súlyos károsodása és hemolitikus betegség okozta halála esetén sem következik be a terhességmegszakítás gyakran spontán. Az évek során végzett munkánk kimutatta, hogy a szokásos vetélés általában nincs közvetlen etiológiai kapcsolatban az Rh- és ABO-szenzibilizációval. A gyakori megszakítások, különösen 7-8 hét után (amikor az Rh-faktor megjelenik a magzatban), szenzibilizációhoz vezethetnek, ami bonyolítja a terhesség lefolyását. Egy ilyen terhesség kezelése során összetett problémák merülnek fel. Érdemes-e megvizsgálni és kezelni a szokásos vetélést, ha a beteg Rh-szenzibilizációval rendelkezik, mivel a terhesség korai stádiumban történő fenntartásával a későbbi szakaszokban ödémás hemolitikus betegségben szenvedő magzatot kaphat.

Az irodalomban különös figyelmet fordítanak a hisztokompatibilitási antigének szerepére a vetélésben. Az anyai szervezet magzati leukocita antigénekkel szembeni alloszenzitizációjának valószínűsége meglehetősen magas, tekintettel azok korai kialakulására és a méhlepényen való átjutás képességére. A leukocita szenzitizáció etiológiai szerepének kérdése rendkívül ellentmondásos. Számos kutató etiológiailag a leukocita szenzitizációt a vetéléssel hozza összefüggésbe, és immunszuppresszív terápiát javasol.

Az adatelemzés kimutatta, hogy egészséges, többször szült nőknél a leukocita-ellenes szenzibilizáció sokkal gyakrabban figyelhető meg, mint a rendszeres vetéléssel küzdő terhes nőknél (33,6%, illetve 14,9%). Ugyanakkor számos jellemző feltárul: azoknál a nőknél, akiknek többes terhessége normális szüléssel végződött, a leukocita-ellenes szenzibilizáció négyszer gyakoribb volt, mint azoknál, akiknek a terhességét mesterséges abortusszal szakították meg (33,6%, illetve 7,2%). Ezen antitestek gyakori kimutatása az egészséges, többször szült nők vérében a reproduktív folyamatokra való ártalmatlanságukat jelezte. Másrészt a limfocitotoxikus és leukoagglutináló antitestek előfordulási gyakoriságának növekedése az egészséges nők vérében a szüléssel végződő normális terhességek számának növekedésével az ilyen típusú izoszenzibilizáció fiziológiai, nem pedig patológiai jelentőségét jelzi. A leukocita-ellenes antitestek termelődése természetes folyamat, mivel a magzat szükségszerűen tartalmaz az anyával nem kompatibilis transzplantációs antigéneket, és ezek látszólag védik a magzatot az anya immun limfocitáinak káros hatásaitól.

A kutatási adatok szerint a vetéléssel érintett terhes nők sejtes immunitás-indexeinek vizsgálata során nem találtak észrevehető különbséget a fiziológiás terhességben szenvedő nőkhöz képest. A fitohemagglutininnel történő blaszttranszformációs reakció értéke, a vegyes limfocitatenyészetben a blaszttranszformációs reakció intenzitása és a szérum immunglobulin-tartalma statisztikailag nem különbözött. Ugyanakkor vetélés esetén a nők szérumja szignifikánsan gyakrabban stimulálta a sejtes immunitást, és a szérum blokkoló faktort szövődménymentes terhességben mutatták ki. Fiziológiás terhesség esetén a nők 83,3%-ánál figyeltek meg limfocita-szenzitizációt magzati antigénekkel szemben. A habituális vetélésben szenvedő terhes nőknél a sejtes szenzitizáció gyengébb és ritkább volt, a szérum blokkoló hatása pedig általában hiányzott.

A feltárt különbségek a terhes nők szérumának blokkoló tulajdonságainak gyengülésére utalnak fenyegető spontán vetélés esetén. Úgy tűnik, hogy a vérszérum immunszabályozó tulajdonságai döntő szerepet játszanak a terhesség kialakulásában. A szérum blokkoló tulajdonságainak csökkenésével aktiválódnak a terhességmegszakításhoz vezető mechanizmusok. Hasonló adatokat számos kutató szerzett.

A szérum blokkoló tulajdonságainak a terhesség fenntartásában betöltött szerepéről szóló elméletet sok kutató nem fogadja el. Fő motivációjuk az, hogy vannak olyan nők, akiknek normális terhességük van, és nincsenek blokkoló antitestjeik.

Ezenkívül a blokkoló antitestek meghatározására szolgáló módszerek nem szabványosítottak, és alacsony érzékenységűek ahhoz, hogy pontosan és különböző laboratóriumokban hasonló eredményeket kapjanak. A blokkoló antitestek vegyes limfocitatenyészet reakciójával történő meghatározásának számos hibája is van:

1. a válaszok változékonysága különböző betegek között, sőt ugyanazon betegek között is, de különböző időpontokban végzett vizsgálatok során;
2. nehézségek a blokkoló aktivitáshoz viszonyított elnyomás mértékének felmérésében;
3. a módszer érzékenysége ismeretlen;
4. nincs szabványosítás az eredmény értékelésének módszerére és szabványaira vonatkozóan;
5. Nincs egyetlen módszer az adatok értelmezésére.

Ennek ellenére számos kutatócsoport ezt a problémát a vetélés immunológiai tényezői között tartja számon. Úgy vélik, hogy a blokkoló antitestek többféleképpen is hatnak. Irányulhatnak az anyai limfociták antigén-specifikus receptorai ellen, ami megakadályozza azok reakcióját a magzati méhlepény szöveti antigénjeire; vagy reagálhatnak a magzati méhlepény szöveti antigénjeivel, és blokkolhatják azok felismerését az anyai limfociták által. Azt is tartják, hogy a blokkoló antitestek anti-idiotípusos antitestek, amelyek más antitestek antigén-specifikus oldalai (idiotípusai) ellen irányulnak, azaz a T-limfociták felszínén lévő antigénreceptorokhoz kötődhetnek, és ezáltal megakadályozhatják a magzat elleni hatásukat. Bizonyítékok vannak arra, hogy kötődhetnek az anti-HLA-DR antigénekhez és az antitestek anti-Fc receptoraihoz.

A blokkoló antitestek mellett a férj limfocitáival szembeni limfocitotoxikus antitestek szerepéről is vannak adatok. A legtöbb kutató úgy véli, hogy ezek, a blokkoló antitestekhez hasonlóan, a normális terhesség következményei. Az esetek 20%-ában az első normális terhesség után észlelhetők, és a sikeresen és sokszor szülő nők 64%-ánál fordulnak elő. A rendszeres vetélésben szenvedő nőknél sokkal ritkábbak (9-23%).

Ezenkívül vannak olyan tanulmányok, amelyek arra utalnak, hogy az apai antigének elleni neutrofil-specifikus antitestek jelenléte az anyában súlyos neutropéniával járhat a magzatnál. Az NA1, NA2, NB1 és NC1 neutrofil-specifikus antigéneket először Lalezari és munkatársai (1960) jellemezték. További neutrofil antigéneket, az NB2-t, ND1-et és NE1-et Lalezari és munkatársai (1971), Verheugt F. és munkatársai (1978), illetve ClaasF. és munkatársai (1979) fedezték fel.

Az N antigének függetlenek a neutrofilek felszínén jelen lévő más antigénektől, például a HLA-f-től. A legfontosabb antigének, amelyek antitesttermelést indukálnak, az NA1 és az NB1 antigének. A neutrofil-specifikus antitestek kimutatási gyakorisága a különböző vizsgálatokban 0,2% és 20% között változik. Ez a különbség annak köszönhető, hogy ezen antitestek kimutatására szolgáló módszerek csak a közelmúltban váltak elérhetővé, és mert az újszülötteknél a súlyos neutropenia ritka. Leggyakrabban ezek a gyermekek korán fertőzést kapnak, és nagyon gyorsan szepszissé alakulnak. Ezért a szerzők azt javasolják, hogy minden tisztázatlan neutropéniában szenvedő újszülöttnél, különösen a koraszülött csecsemőknél, vizsgálják meg az anyjukat neutrofilek elleni antitestekre. A neutrofilek elleni antitestek jelenléte az anyában nem okoz neutropeniát, mint az Rh antitestek, feltéve, hogy nem autoimmun eredetűek.

Ismétlődő vetélésben szenvedő nőknél kimutathatók a saját limfocitáik elleni autoantitestek - limfocitotoxikus autoantitestek, amelyeket az esetek 20,5%-ában mutatnak ki ismétlődő vetélésben szenvedő nőknél, míg fiziológiailag normális terhességekben nem mutathatók ki.

A szérum blokkoló tulajdonságainak csökkenése a házastársak HLA-rendszer antigénjeivel (humán leukocita antigének) való kompatibilitásával függ össze. A HLA-rendszer, vagy régi nevén a "fő hisztokompatibilitási komplex" olyan gének csoportja, amelyek fehérjéi azonosító markerekként szolgálnak a különböző sejtek felszínén, amelyekkel a T-limfociták saját receptoraikon keresztül kölcsönhatásba lépnek az immunreakció során. Ezeket először a transzplantátum kilökődési reakciójában azonosították. A HLA az I., II. és III. osztályú gének csoportjából áll, amelyek a 6. kromoszómán helyezkednek el. Ez a rendszer hatalmas polimorfizmussal rendelkezik, és csak egy kromoszómán belül a génjeinek lehetséges kombinációinak száma ^3x106.

Az I. osztályú HLA-ba tartoznak a HLA-AB és -C lókuszok – ezek a gének egy olyan peptidcsaládot képviselnek, amelyek reagálnak a T-citotoxikus (CD8+) sejtekkel.

A II. osztályba tartoznak a HUDP, -DQ és DR lókuszok – ezek főként a T-helperekkel (CD4+) lépnek kölcsönhatásba. A III. osztályú gének régiója jelentős szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban, tartalmazza a C2, C4 és Bf komplement komponensek (properdin faktor) alléljait, valamint a TNF-et (tumor nekrózis faktor) és számos izoenzimet. Ezenkívül nemrégiben felfedezték, hogy az I. osztályú molekulák az NK sejtekkel is kölcsönhatásba lépnek, megakadályozva a sejtek lízisét.

Az NK-sejt receptorokhoz hasonló immunglobulinok nagy csoportja található a 19. kromoszómán - ezek az úgynevezett nem klasszikus HLA-E, -F és G lókuszok. Részt vesznek az immunválaszokban is, és a magzat HLA-G lókusza a trofoblaszton expresszálódik.

A gének allélváltozatainak eltérő előfordulási gyakorisága van. Az allélfrekvencia-indikátort számos kóros állapot genetikai markereként használják.

Az utóbbi években intenzíven vizsgálták a HLA-rendszer és a különböző betegségek közötti összefüggéseket. Megállapították, hogy az autoimmun betegségek, mint például az ízületi gyulladás és a Reiter-kór a HLA B27 allélt hordozó betegek 95%-ánál fordulnak elő, azaz közel 20-szor gyakrabban, mint amennyiszer ez az antigén megtalálható a populációban.

Az antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek 86,4%-ánál meghatározzák a HLA DQ4-et. Ha a férjnél HLA DQ 201 van, az esetek 50%-ában anembriónia alakul ki.

Ha a házastársak HLA B14-gyel rendelkeznek, akkor adrenogenitális szindróma génre kell tesztelni őket; a HLA B18 esetében nagy a valószínűsége annak, hogy fejlődési rendellenességekkel küzdő gyermekük lesz.

Szokásos vetélés esetén egyes allélok és HLA-fenotípusok előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, gyakoriságuk 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% és 39,1%, szemben a szövődménymentes terhességben szenvedő nők 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% és 22,7%-ával.

A HLA fenotípus mellett számos kutató úgy véli, hogy a házastársak HLA antigének szerinti kompatibilitása nagyon fontos szerepet játszik. A fő gondolat az, hogy a HLA rendszer szerinti kompatibilitás esetén nem alakulnak ki olyan antitestek, amelyek blokkoló faktor szerepet játszanak. Ha a házastársak több mint 2 HLA antigénnel kompatibilisek, a vetélés kockázata közel 100%.

A házastársak HLA-rendszer szerinti kompatibilitása és annak reprodukcióban betöltött jelentősége régóta az immunológusok és a szülészorvosok figyelmének középpontjában áll. Számos kutatás foglalkozik a limfocitaterápia szerepével a szokásos vetélés kezelésében, az apa vagy a donor, vagy mindkettő limfocitáinak felhasználásával. Ennek a terápiának számos támogatója van.

Ugyanakkor számos ellenzője van ennek a terápiának, akik úgy vélik, hogy a kompatibilitás alig játszik szerepet, és a limfocitaterápia nem adja ugyanazt a hatást, mint amit a terápia hívei elérnek.

A probléma megoldásának módszertanilag eltérő megközelítései eltérő eredményeket hoztak: különböző betegcsoportok, eltérő mennyiségű beadott limfociták, eltérő terhességi időszakok, amelyekben a terápiát végzik stb.

A HLA-rendszerrel kapcsolatban egy másik eredeti nézőpont is létezik az irodalomban. Chiristiansen OB és munkatársai (1996) szerint a szülői antigének kompatibilitásának hatása nem immunológiai eredetű lehet. Egérembriókon végzett kísérletekben a szerzők kimutatták egy, a HLA-hoz szorosan kapcsolódó letális recesszív gén létezését. Bizonyos HLA-allélekre homozigóta egérembriók az embriogenezis különböző szakaszaiban pusztulnak el. Az emberekben is előfordulhat hasonló HLA-komplex. Ha így van, a HLA-kompatibilitás másodlagos lehet, ami az embrió homozigótaságát tükrözi a HLA-hoz kapcsolódó letális génre.

A további kutatások ezen a területen lehetővé teszik számunkra, hogy pontosabban meghatározzuk a HLA helyét a reproduktív rendszerben.

[ 1 ]