Az elhízás kezelése a GLP-1-et célzó NMDA-receptor-gátlással

A Nature folyóiratban megjelent friss tanulmányban a kutatók kifejlesztettek egy új bimodális gyógyszert, az MK-801-et, amely sikeresen kezeli az elhízást, a hiperglikémiát és a diszlipidémiát anyagcsere-betegség egérmodelljeiben az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonizmus és a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor antagonizmus kombinálásával.

Az NMDA receptor egy fontos agyi ioncsatorna, amely befolyásolja a testsúly homeosztázisát. Az elhízás összefüggésben áll a glutamáterg neurotranszmisszióval és az NMDA receptorok által közvetített szinaptikus plaszticitással.

Egerekben az agytörzsben található NMDA receptorok működésének gátlása növeli a rövid távú táplálékfelvételt, de ezen receptorok antagonizmusa a hipotalamuszban csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt.

Az NMDA receptor inhibitorok, mint például az MK-801 és a memantin, patkányoknál súlyvesztést, rágcsálóknál és főemlősöknél pedig az ízletes táplálékbevitel csökkenését okozzák. Ezek az antagonisták embereknél is elnyomják az evésrohamokat.

Ebben az áttekintésben a kutatók kifejlesztettek egy új vegyületet, az MK-801-et, amely egy kis molekulájú antagonistát egy peptidagonistával kombinál az elhízás kezelésére.

Az MK-801 egy kis molekulájú ionotrop receptor módosítót szállít, amely a G-proteinhez kapcsolt receptort célozza meg. Az NMDA receptorok nem specifikus blokádjával kapcsolatos problémák elkerülése érdekében a csapat egy peptid alapú gyógyszerkombinációt hozott létre, amely az MK-801 NMDA receptor inhibitort és egy GLP-1 analógot tartalmaz.

Redukálható diszulfidkötést használtak redox-érzékeny mechanizmusok létrehozására, hogy biztosítsák az MK-801 intracelluláris felszabadulását, lehetővé téve a sejtes GLP-1 agonista és NMDA antagonista aktivitás összegződését.

A kutatók a diszulfid-linker előállítása után a peptidek hasításával és tisztításával fejlesztették ki az MK-801-et, majd felmérték a vegyület protrakciós képességét. Egy amintartalmú gyógyszerrel való reakció után funkcionalizálták a diszulfid-linkert.

In vitro értékelték őket fordított fázisú ultrateljesítményű folyadékkromatográfiával (UPLC) és biolumineszcencia rezonancia energiaátviteli (BRET) vizsgálatokkal.

Különböző peptidanalógokat tartalmazó konjugátumokat is létrehoztak, beleértve az YY peptidet (PYY), a glükóz-inzulinotrop peptidet (GIP) és egy GIP/GLP-1 koagonistát. Ezek a konjugátumok fokozhatják a fogyás hatékonyságát.

A kutatók az MK-801 glükometabolikus jellemzőit vizsgálták db/db diabéteszes egérmodellben és kettős ivarú hím Sprague-Dawley (SD) patkányokban. Megvizsgálták az MK-801-GLP-1 kedvezőtlen profilját, különösen a hipertermiára és a hiperlokomócióra gyakorolt hatásait.

DIO C57BL/6J egereken metabolikus fenotípus-meghatározást és indirekt kalorimetriás vizsgálatokat végeztek. A dózis meghatározása után az MK-801-GLP-1 in vivo metabolikus hatásait az MK-801 terápiával és a vivőanyagokkal összehasonlítva értékelték.

A csapat megerősítette az MK-801-GLP-1 hatékonyságát az energiaegyensúly kezelésében a testsúly és a zsírtömeg normalizálásával a korcsoportnak megfelelő kontrollcsoporthoz képest.

Összehasonlító transzkriptomikai vizsgálatokat végeztek a konjugátum agytörzsre és mezolimbikus jutalmazó rendszerre gyakorolt hatásának meghatározására. A két kezelés közötti jelentős súlycsökkenésbeli különbség bonyolíthatja a transzkripciós szabályozás változásainak értelmezését.

Az MK-801 napi szubkután injekciói dózisfüggő módon csökkentették a táplálékfelvételt és a testsúlyt. A krónikus terápia ezzel szemben fokozta a hipertermiát és a hiperlokomóciót, így alkalmatlanná vált az elhízás kezelésére.

Különböző metabolikus betegségek és elhízás rágcsálómodelljeiben az MK-801-GLP-1 kombinációval végzett kezelés jelentősen korrigálta az elhízást, a cukorbetegséget és a diszlipidémiát.

A hipotalamusz sejtek szinaptikus plaszticitással és glutamáterg transzmisszióval összefüggő proteomikai és transzkriptomikai válaszaiban megfigyelt jelentős különbségek arra utalnak, hogy a konjugátum neurostrukturális változásokat indukálhat a glukagonszerű peptid-1-et expresszáló neuronokban.

Az MK-801 fogyókúrás előnyei az energiaegyensúlyra gyakorolt hatások és az étkezési szokások felborulásának kombinációjából adódhatnak. Az NMDA-gátlás kettős hatása az ételekre csökkentheti a szisztémás NMDA-antagonizmusnak való kitettség fogyókúrás hatékonyságát.

Az MK-801-GLP-1 konjugátum jelentős súlycsökkentő hatása, valamint az NMDA receptor neuroplaszticitással kapcsolatos fehérjék és transzkriptumok robusztus hipotalamuszbeli változásai arra utalnak, hogy a glukagonszerű peptid-1 által közvetített, célzottan kiváltott változások a vegyület bioeloszlásában hatékonyan megkerülhetik az MK-801 vagus afferensekhez és a nucleus tractus solitarius (NTS) neuronális sejtjeihez való eljutását.

Az MK-801-GLP-1 szinergikusan csökkentette a testsúlyt egerekben, ami 23%-os súlycsökkenést eredményezett a vivőanyaggal kezelt csoporthoz képest az adagolt monoterápiákhoz képest.

DIO egerekben a GLP-1 vagy MK-801-GLP-1 egyetlen injekciója csökkentette a vércukorszintet, de az ekvimoláris MK-801 kezelésnek nem volt szignifikáns hatása a glikémiára.

Kilenc nap elteltével az MK-801-GLP-1 kombinációval kezelt csoport testsúlyának 15%-át vesztette el, szemben az eredeti GLP-1 analóg csoport 3,5%-ával.

A tanulmány kimutatta, hogy egy bimodális molekuláris stratégia, amely az NMDA receptor antagonizmust és a glukagonszerű peptid-1 receptor antagonizmust ötvözi, sikeresen korrigálhatja az elhízást, a hiperglikémiát és a diszlipidémiát anyagcsere-betegség egérmodelljeiben.

Ez a módszer demonstrálja a peptid-szabályozott célzás életképességét az ionotrop receptorok sejtspecifikus modulációjának létrehozásában, valamint az egymolekuláris kombinált glukagonszerű peptid-1 receptor agonizmus és az NMDA receptor antagonizmus terápiás potenciálját az elhízás biztonságos és hatékony kezelésében. További vizsgálatokra van szükség az MK-801 fogyókúrás hatásainak klinikai környezetben történő vizsgálatához.