Az LM11A-31 gyógyszer lassítja az Alzheimer-kór progresszióját a kísérletben
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A Nature Medicine folyóiratban nemrég megjelent tanulmányban a kutatók randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, 2a fázisú vizsgálatot végeztek, hogy megvizsgálják az LM11A-31 biztonságosságát és hatékonyságát az Alzheimer-kór (AD) kezelésében. A p75 neurotropin receptor (p75NTR) modulációja.
A késői kezdetű AD a demencia leggyakoribb formája, amelyet szinaptikus elégtelenség, degeneráció és idegsejtek elvesztése jellemez. Bár az AD kezelésére szolgáló két fő gyógyszer az abnormális amiloid-β vagy tau fehérje felhalmozódását célozza, a patofiziológiának csak egy részét érintik. Egy másik megközelítés az alapvető biológiai útvonalakat befolyásoló receptorok és jelátviteli hálózatok megcélzása. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a p75NTR modulációja az új kis molekulával, az LM11A-31-gyel csökkenti az amiloid és a patológiás tau által okozott szinaptikus veszteséget.
A vizsgálat leírása
Ebben a randomizált klinikai vizsgálatban a kutatók azt vizsgálták, hogy az LM11A-31 lelassíthatja-e az Alzheimer-kór progresszióját azáltal, hogy modulálja a p75NTR-t emberekben.
A vizsgálat résztvevői 242 enyhe vagy közepesen súlyos asztmában szenvedő betegnek kaptak szájon át 200 mg és 400 mg dózisú LM11A-31 kapszulát vagy placebót 1:1:1 arányban. A résztvevők biológiailag igazolt Alzheimer-kórban szenvedtek (az agy-gerincvelői folyadék amiloid β-fehérje 42 (Aβ42) szintje 550 ng/l alatt vagy Aβ42:β40 aránya 0,89 alatt volt), McKhann-kritériumok szerint diagnosztizálták, a Mini Psychiatric SE (MMSE) pontszáma 226, 18 és 18 között volt. A Geriátriai Depressziós Skála (GDS) pontszáma 5,0 alatt van, a módosított Hacinski ischaemiás skála (HIS) pontszáma ≤ 4,0, a formális oktatás ≥ 8 év, és a korábbi kognitív hanyatlás ≥ 6 hónap.
A jogosult résztvevők acetil-kolinészteráz-inhibitorokat (AChEI-k) vagy részleges NMDA-receptor antagonistákat szedtek ≥ 3 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt. Nem szedtek tiltott kábítószert, például antipszichotikumokat, benzodiazepineket, epilepszia elleni szereket, nyugtatókat, központilag aktív vérnyomáscsökkentő szereket, nootropokat (kivéve a ginkgo biloba) vagy opioidokat tartalmazó fájdalomcsillapítókat.
A vizsgálat elsődleges eredménye a gyógyszer biztonságossága és tolerálhatósága volt, amelyet a Columbia öngyilkossági gondolatok és viselkedés súlyossági skálája (C-SSRS), az életjelek, a vérnyomás és a hematológiai paraméterek értékeltek. Strukturális mágneses rezonancia képalkotást (sMRI), fluorodeoxiglükóz pozitronemissziós tomográfiát (FDG-PET) és cerebrospinális folyadék (CSF) biomarkereket használtak a másodlagos kognitív eredmények értékelésére. Az AD indikátorok közé tartozott a Thr181-nél foszforilált tau, a teljes tau fehérje, az Ap40, Ap42 és az AChE aktivitás. A csapat egyénre szabott neuropszichológiai tesztet használt a másodlagos kognitív eredmények értékelésére a kiinduláskor, a 12. És 26. Héten.
Kutatási eredmények
A tanulmány megállapította, hogy az LM11A-31 biztonságos és jól tolerálható, és nincsenek jelentős biztonsági aggályok. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a hasmenés, az eozinofília és a nasopharyngitis volt, a gasztrointesztinális problémák és az eozinofília volt a fő oka a gyógyszer abbahagyásának. Több volt a abbahagyások száma a 400 mg-os csoportban, mint a 200 mg-os és a placebo-csoportban. Az MRI nem mutatott ki gyógyszerbiztonsági aggályokat, beleértve az amiloiddal kapcsolatos rendellenességeket. Nem volt szignifikáns különbség a kognitív pontszámok vagy az amiloid rendellenességek tekintetében a két kezelési csoport között.
A. A kovariancia kétfaktoros vegyes modellelemzései a kezelés (gyógyszer vagy placebo) és az idő (kezelés előtt vagy után) közötti kölcsönhatásokat vizsgálták. Az interakciós hipotézist (a gyógyszer lassítja a progressziót a placebóhoz képest) vizsgáló egyirányú t-kontraszt azt mutatta, hogy az LM11A-31 kezelés lelassította a longitudinális degenerációt (bal oldali panelek) és a glükóz hipometabolizmust (jobb panelek) a gyógyszerrel kezelt csoportban (cMRI, n = 127 PET, n = 121), összehasonlítva a placebo-csoporttal (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Az ezt a kölcsönhatást mutató voxelek a nem korrigált küszöbértéknél P < 0,05 (bíbor szín) populáció-specifikus kérgi felületen. A bal és a jobb félteke a felső, illetve az alsó sorban látható. A hipotézissel ellentétes kölcsönhatásokat mutató agyi régiók a Kiegészítő adatok 7. Ábráján láthatók.
b. Az előre meghatározott sérülékeny AD agyrégiókban lévő voxelek teljes száma (a kördiagramok teljes területe), amelyek vagy hipotézis-konzisztens kölcsönhatást (bíbor szín), vagy hipotézis-ellentmondásos interakciót (sárga szín) mutatnak az egyes képalkotó módokon (cMRI, bal oldali panel ); FDG PET, jobb oldali panel) egyre liberálisabb, kiigazítatlan P-küszöböknél < 0,01 és P < 0,05. A Monte Carlo-szimulációk azt mutatták, hogy a hipotézisnek megfelelő hatásokat mutató voxelek aránya a hipotézissel nem összeegyeztethetőekhez képest szignifikánsan magasabb volt, mint a véletlenszerűen generált adatokból megfigyelt cMRI és PET esetében (P
Az LM11A-31 hatékonyan csökkentette az Aβ42 és Aβ40 növekedését a CSF-ben a placebocsoporthoz képest. A gyógyszer csökkentette a SNAP25 preszinaptikus fehérje biomarkerének medián százalékos változását és a posztszinaptikus biomarker NG csökkenését is, ami a preszinaptikus és posztszinaptikus kapcsolatok elvesztésének lassulását jelzi. Az LM11A-31 szintén csökkentette az YKL40 növekedését, ami csökkent MMSE pontszámot és megnövelt ADAS-Cog-13 pontszámot eredményezett. A gyógyszer emellett csökkentette a szürkeállomány elvesztését a homloklebenyben és a hátsó parietális kéregben, valamint csökkentette a glükóz anyagcserét olyan területeken, mint az entorhinalis kéreg, a temporális kéreg, a hippocampus, az insuláris kéreg és a prefrontális kéreg.
Következtetés
A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a p75NTR LM11A-31 általi modulálása alkalmas nagyobb klinikai vizsgálatokra. Az LM11A-31 megfelelt az elsődleges biztonsági kritériumnak, és az asztma enyhétől a súlyosig terjedő formáiban szenvedő betegek jól tolerálták. Az eredmények azt mutatják, hogy további, hosszabb kezelési időtartamú vizsgálatokra van szükség annak felmérésére, hogy a p75NTR szabályozására alkalmas-e kis molekulák, mint betegségmódosító terápia AD-ban. A tanulmány megállapította, hogy az LM11A-31 szignifikánsan befolyásolt számos biomarkert, köztük az Aβ40-et, az Aβ42-t, a SNAP25-öt, az NG-t és az YKL40-et, ami a patológiás fejlődés gyengülését jelzi. A jövőbeni tanulmányok értékelhetik a glia egészségének további mutatóit.