Hasnyálmirigy ↔ hippocampus: nappali-éjszakai hangulati "inga" található

A kutatók egy új visszacsatolási hurkot írtak le a hasnyálmirigy és a hippocampus között, amely a depresszióval és mániával összefüggő cirkadián viselkedési variációkat szabályozza. Bipoláris zavarban szenvedő embereknél az iPSC-hasnyálmirigy-szigetek az inzulinszekréció hibáját mutatták, amely az RORβ gén fokozott expressziójával járt. Az egér β-sejtekben a RORβ mesterséges fokozása nappal „depressziós” és éjszaka „mániához hasonló” válaszokat váltott ki az inzulin és a hippocampus neuronális aktivitásának eltolódásain keresztül. A szerzők egy „hasnyálmirigy↔hippocampus” modellt javasolnak, amelyben az anyagcsere és a cirkadián óra együttműködve befolyásolja a viselkedést. A tanulmány a Nature Neuroscience folyóiratban jelent meg.

Háttér

Bipoláris zavar (BD) esetén az anyagcserezavarok nagyon gyakoriak – inzulinrezisztencia, cukorbetegség, étvágy- és testsúlyingadozások. Ugyanakkor a BD-t az alvás, az energiaszint és a hangulat napi ingadozása jellemzi. Az összefüggés észrevehető, de régóta hiányzik egy olyan mechanizmus, amely közvetlenül összekapcsolja az anyagcserét és az agyat „az óránként”.

• Az inzulin hatással van az agyra. Az inzulinreceptorok a hippocampusban találhatók; a hormon megváltoztathatja a neuronális ingerelhetőséget és a szinaptikus plaszticitást. Azonban továbbra sem világos, hogy maga a hasnyálmirigy inzulinelválasztásának ritmusa képes-e a hangulatot egy cirkadián ciklus mentén „pumpálni”.
• A hippocampus nem csak az emlékezésről szól. Az emlékezés mellett az érzelmek és a stressz szabályozásában is szerepet játszik. Hálózati aktivitásának egyensúlyhiányát depressziós és mániás állapotokkal hozták összefüggésbe, de ezen eltolódások perifériás „anyagcsere-hajtóerejének” forrása nem volt nyilvánvaló.
• Óra és az RORβ transzkripciós faktor. A cirkadián gének koordinálják a szövetek ritmusát. A RORβ egy „óra” transzkripciós faktor; szerepe a hasnyálmirigy β-sejtjeiben és az inzulinon keresztül a viselkedésre gyakorolt lehetséges hatása nagyrészt ismeretlen.
• Fő rés. Nem látható:
  1. hogy a β-sejtek hibája (és nem csak az agyban) nappal-éjszaka eltolódást okozhat az érzelmi viselkedésben;
  2. hogy visszacsatolási hurok van a hasnyálmirigy és a hippocampus között (hasnyálmirigy → inzulin → hippocampus → válasz → ezt követő inzulinelválasztás).

A mű ötlete

• Annak vizsgálata, hogy a bipoláris zavarban szenvedő betegek egy részénél kimutathatók-e a hibás inzulinelválasztás sejtes jelei (az iPSC-szigeteken).
• Egerekben modellezni a RORβ szelektív fokozódását β-sejtekben annak megállapítására, hogy ez előre látható napi inzulin-eltolódásokat okoz-e, megváltoztatja-e a hippocampális ingerlékenységet, és depressziós/mániás-szerű viselkedési fenotípusokhoz vezet-e.
• A kétirányú „hasnyálmirigy ↔ hippocampus” áramkör elméletének tesztelése, amely magyarázatot adhatna a bipoláris zavarban jelentkező napi hangulatingadozásokra.

Más szóval, a szerzők áthidalják a szakadékot a klinikai megfigyelések (anyagcsere-társbetegségek és cirkadián zavarok bipoláris zavarban) és egy olyan specifikus mechanizmus között, amelynek révén a hasnyálmirigyből származó inzulinritmusok képesek átstrukturálni a hippokampusz aktivitását, és ennek következtében a viselkedést.

Mit tettek pontosan?

• Bipoláris zavarban szenvedő betegek sejtmodelljeiben (iPSC-szigetek) inzulinhiányt és annak a megnövekedett RORβ-val való összefüggését találták.
• Egerekben a RORβ lokális növekedése a β-sejtekben nappal csökkentette az inzulinfelszabadulást → hippocampális hiperaktivitás és depressziószerű viselkedés; ez az eltolódás éjszaka késleltetett hatást fejt ki - az inzulinszint megemelkedett, a hippocampális neuronok "lecsendesedtek", mániásszerű reakciók jelentek meg.
• Az eredmény egy kétirányú hurok: a hasnyálmirigy az inzulinon keresztül hangolja be a hippocampust, és a hippocampus állapota megváltoztatja a későbbi inzulinelválasztást, beállítva a nappal-éjszaka viselkedés inverzióját.

Miért fontos ez?

A pszichiátria és az anyagcsere közötti kapcsolatot már régóta megfigyelték: az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség gyakoribb a bipoláris zavarban, a cirkadián ritmuszavarok pedig a betegség egyik „arca”. Az új kutatás egy mechanisztikus kapcsolatot sugall – az inzulin hormon és az óra, amely szinkronizálja a perifériát és az agyat. Ez segít megmagyarázni, hogy miért tapasztalnak egyes betegek hangulati „hullámokat” a napszaktól függően.

Hogyan illeszkedik ez az ismert biológiába?

• Inzulin és memória. Az inzulinreceptorok jelen vannak a hippocampusban; az inzulinjelátvitel részt vesz a plaszticitásban és az emlékezet kódolásában. Az anyagcserezavarok befolyásolják a hippocampus idegköreit és a kogníciót.
• Cirkadián tényezők és hangulat. Számos „óra” transzkripciós faktort már összefüggésbe hoztak az érzelmek napi ingadozásával; az a tény, hogy az áramkör egy perifériás hormont is érint, tovább súlyosbítja a képet.
• Párhuzamos eredmények: Kapcsolódó modellek manipulálták az inzulinelválasztást (pl. a Syt7-en keresztül), és hasonló nappali-éjszakai ingadozásokat találtak az érzelmi viselkedésben – ami közvetett módon alátámasztja a hangulati „anyagcsere-emelést”.

Amit nem jelent

• Ez preklinikai jellegű: sejtmodellek és egerek. Túl korai lenne embereknél „bipoláris zavar inzulinnal történő kezeléséről” vagy „RORβ inhibitorokról/agonistákról” beszélni. Megerősítésre van szükség a betegeknél: a bipoláris zavar alcsoportjaiban vannak-e stabil inzulinritmuszavarok, amelyek korrelálnak a hippokampusz aktivitásával és a napi hangulatingadozásokkal?

Lehetséges gyakorlati következmények (ha a hipotézis alapos vizsgálatnak bizonyul)

• A terápia időzítése. A gyógyszerek és viselkedési beavatkozások felírásakor vegye figyelembe a napszakot; a kezelés részeként állítsa be az alvás-fény-táplálkozás szempontjait.
• Metabolikus szűrés bipoláris zavarban: az inzulinrezisztencia és a megzavart étkezési/alvásritmus potenciális célpontjai az érzelmek stabilizálásának.

Következtetés

A Nature Neuroscience folyóiratban megjelent tanulmány merész ötletet kínál: a hasnyálmirigyből származó inzulin és a hippocampus neuronjai egy visszacsatolási hurkot alkotnak, amely óránként változtatja a hangulatot. Ha az áramkört emberekben is megerősítik, az magyarázatot adhat a bipoláris zavarban előforduló metabolikus komorbiditások egy részére, és új alkalmazási területeket javasolhat, a terápia időzítésétől az anyagcsere↔agy tengelyben lévő célpontokig.