A mánia és a depresszió eltérő módon „jelöli” az agyat: kétéves MRI-követés bipoláris zavarban

A bipoláris zavar ismétlődő epizódjai eltérő nyomokat hagynak az agy struktúrájában – és ez már két év után is látható. A FOR2107 konzorcium német kutatói 124 résztvevőt (62 bipoláris zavarban szenvedő beteget és 62 egészséges kontrollszemélyt) követtek nyomon, és kimutatták, hogy ismétlődő depressziós epizódok során a kisagy jobb külső részén a szürkeállomány térfogata megnő, míg azoknál a betegeknél, akiknél ugyanezen időszak alatt nem fordult elő relapszus, inkább csökken. Minél hosszabb ideig volt a beteg a múltban mániában, annál kifejezettebb volt a térfogat csökkenése a későbbi remisszió során. A szerzők ezt a következő dinamikaként értelmezik: "gyulladás → gliasejtek helyreállítása/termelése → majd a szinapszisok túlzott metszése" – és így összeegyeztetik a korábbi tanulmányok eltérő eredményeit. A tanulmány a Neuropsychopharmacology című folyóiratban jelent meg.

Háttér

A bipoláris zavar (BD) egy ciklikus betegség, visszatérő mánia/hipománia és depresszió epizódokkal. Az elmúlt két évtizedben a neuroképalkotás ismételten kimutatta, hogy a betegség az érzelemszabályozó hálózatok (prefrontális kéreg, cinguláris kéreg, amygdala, talamusz) strukturális és funkcionális változásaival jár. A szürkeállomány esetében azonban a kép továbbra is ellentmondásos: egyes vizsgálatokban a térfogat csökkenését, másokban növekedést vagy „nulla” különbséget tapasztalnak. Ennek mind módszertani, mind biológiai okai vannak.

Először is, a legtöbb korai vizsgálat keresztmetszeti volt: egyetlen kép a pálya egy „véletlenszerű” pontján. De a bipoláris zavarban az agy dinamikus: az epizódokat és a remissziókat hullámszerű változások kísérik, a gyulladásos duzzanattól és a gliasejt-aktivációtól kezdve a későbbi szinaptikus metszésig és áthuzalozásig. Másodszor, az eredmények „elmossák” a heterogenitást: a különböző fázisok (mánia vs. depresszió), a betegség időtartama, az epizódterhelés, a társbetegségek, a farmakoterápia, sőt még a szkenner/protokoll különbségek is. Tehát ugyanaz a régió két különböző mintában „nagyobbnak” vagy „kisebbnek” tűnhet attól függően, hogy mikor és kinél végezzük a mérést.

Egy harmadik fontos szereplő a neuroinflammáció. Az alacsony szintű gyulladásos markerek (pl. hsCRP) és a mikroglia aktivitás összefüggésben állnak egyes betegeknél a bipoláris zavar fázisaival és súlyosságával. Ez egy neuroprogressziós modellre utal: minden epizód kumulatív nyomot hagy (gyulladás → gliaválasz → hálózati átrendeződés), és az epizódok gyakorisága/polaritása magyarázhatja az eltérő strukturális eredményeket.

A kérgi-limbikus áramkörök iránti érdeklődés hátterében a kisagy fokozatosan visszatérőben van. Nemcsak a motoros készségekben, hanem a kognitív-affektív szabályozásban is részt vesz (kisagy-prefrontális hurkok). A hangulatvizsgálatokban a kisagy változásait töredékesen írták le, anélkül, hogy figyelembe vették volna az epizódok fázisát és lefolyását, ezért szerepüket alábecsülték.

Ezért a jelenlegi longitudinális vizsgálatok logikája a következő: eltávolodni a „szelet-szelet” módszertől az 1-3 éven keresztül ismételt MRI-vizsgálatokat tartalmazó pályák felé; gondosan elkülöníteni a betegeket a relapszusok jelenléte és a látogatások közötti polaritás alapján; figyelembe venni a korábbi „terhet” (mennyi időt töltöttek a múltban mániában/depresszióban); gyulladásos markereket hozzáadni és harmonizálni az adatokat a központok között. Ez a felépítés lehetővé teszi számunkra, hogy pontosan lássuk, hogyan „jelölik meg” az epizódok az agyat az időben, és miért hagyhatnak a mánia és a depresszió eltérő strukturális lenyomatokat.

Mit tettek?

• 124, 20-62 év közötti személyt toboroztunk (1:1 arányban - bipoláris zavarral küzdő betegek és egészséges kontrollszemélyek), két 3 T MRI vizsgálaton vettünk részt, ~2,2 éves intervallummal; voxel-alapú morfometriát (SPM12/CAT12) és ComBat adatharmonizációt alkalmaztunk.
• A bipoláris zavarban szenvedő betegeket két csoportra osztották, relapszusos (legalább egy epizód, mániás vagy depressziós, kétéves intervallumon belül megfigyelhető) és relapszus nélküli csoportokra, és összehasonlították a kontrollcsoporttal.
• Ezenkívül a szürkeállomány dinamikáját összekapcsoltuk a kiindulási pont előtti epizódok klinikai kórtörténetével, valamint a kiindulási hsCRP-szinttel, mint az alacsony fokú gyulladás markerével. Kontrolláltuk a gyógyszereket, a társbetegségeket, a kórházi kezeléseket, a tüneti és funkcionális skálák változásait.

A fő jel a kisagy jobb külső részén lokalizálódott. A szerzők azt javasolják, hogy a pályát U alakúnak tekintsük: depresszió alatt/röviddel utána - a szürkeállomány növekedése (gliasejt-reakció és ödéma lehetséges a gyulladás hátterében), stabil remisszióban - csökkenés (valószínűleg a szinapszisok metszése és a hálózat "átalakítása"), és a múltbeli mániás epizódok "beállítanak" egy meredekebb csökkenést.

Főbb megállapítások számokban és tényekben

• Depressziós relapszusok ↔ GMV növekedés: több depressziós epizód intervallumonként - nagyobb szürkeállomány-növekedés a jobb külső kisagyban.
• Nincsenek relapszusok ↔ GMV-csökkenés: azoknál a betegeknél, akik két évig epizódmentesek voltak, a régió térfogata jobban csökkent, ha a beválasztás előtt hosszabb ideig tapasztaltak mániát (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Gyulladásos ujjlenyomat: A magasabb hsCRP-érték a kiindulási állapotban a BD-s betegek kisagyában a GMV nagyobb növekedését jósolta (β = 0,35; p = 0,043), ami összhangban van a neuroinflammációban betöltött szerepre vonatkozó hipotézissel.
• Nem a kezelés és a súlyosság műterméke: az összefüggéseket nem magyarázták a kórházi kezelések, a gyógyszerek/gyógyszerteher, a tünetdinamika (HAM-D, YMRS), a GAF, a BMI, a családi kockázat és a pszichiátriai társbetegségek.
• Az ok inkább az epizódokban rejlik, mint a „rajt anatómiájában”: a rajtnál és a célnál nem voltak keresztmetszeti különbségek a GMV-ben a csoportok között – a T1 és T2 közötti pálya a fontos.

Miért fontos ez? A bipoláris zavarral foglalkozó szakirodalom a szürkeállományban a mérési eredmények növekedését, csökkenését és „null” szintjét mutatja az MRI-vizsgálat fázisától függően. A jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy a polaritás (mánia vs. depresszió), az utolsó epizód óta eltelt idő és a gyulladásos háttér határozza meg a strukturális változások különböző irányait. Ez megerősíti a neuroprogresszió koncepcióját bipoláris zavarban: az epizódok kumulatív, de potenciálisan reverzibilis lenyomatokat hagynak, különösen a kisagyban, egy olyan központban, amely nemcsak a motoros funkciókban, hanem az érzelmek/kognitív szabályozásban is szerepet játszik.

Mit változtathat ez a gyakorlatban?

• A pálya mentén, nem „szeletenként” történő monitorozás: gyakori depressziós relapszusokkal és/vagy magas hsCRP-vel rendelkező betegeknél érdemes a dinamikát monitorozni, és nem csak az egyszeri MRI-indikátorokat.
• A kiújulásgátló stratégia prioritás: mind a depressziós, mind a mániás epizódok megelőzése megfékezheti a kedvezőtlen szürkeállomány-„lengést”. (Ez klinikai logika, amely közvetlen tesztelést igényel.)
• Gyulladáskövető: a hsCRP a „strukturális reaktivitás” kockázatának egyszerű rétegződési markerévé válhat – jelölt lehet a személyre szabott megfigyelésre.

Hogyan illeszkedik ez a rendellenesség biológiájába?

• Depresszió alatt valószínű a gliasejtek aktivációja és az „ödémás” térfogatnövekedés (energia- és immunköltségek a hálózat fenntartásához).
• Remisszió esetén az „átstrukturálás” és a fokozott szinaptikus metszés a térfogat csökkenéséhez vezet, különösen akkor, ha a kórtörténetben hosszú távú mánia szerepelt.
• Ez az U-mintázat segít megmagyarázni, hogy a korábbi tanulmányok miért hoztak ellentmondásos eredményeket: minden attól függ, hogy a görbe melyik szakaszán készül a kép.

Korlátozások

• A minta elemszáma közepes (n=124), két központ; a hatás lokális (jobb külső kisagy), más régiókra és populációkra való általánosítás megerősítést igényel.
• Ezek összefüggések, nem ok-okozati bizonyítékok; bár a kezelést és a súlyosságot gondosan kontrollálják, a mögöttes tényezőket nem lehet teljesen kizárni.
• A kisagybeli változások funkcionális következményeit (hogyan befolyásolják a tüneteket/viselkedést) nem vizsgálták – ez a jövőbeli megfigyelési hullámok feladata.

Merre tovább

• Az anatómia és a funkció összekapcsolása: kognitív és affektív tesztek/neuroképalkotó paradigmák hozzáadása, amelyek a kisagy-prefrontális áramköröket mérik.
• Hosszabb MRI-sorozatok: három vagy több időpont az U-pálya "púpjának" és "völgyének" részletesebb rögzítésére.
• Gyulladásbiológia: a markerek (citokinek, vér transzkriptómák) körének bővítése, összehasonlítás a relapszusok térfogatának és gyakoriságának dinamikájával.

Következtetés

Bipoláris zavar esetén az agy strukturálisan másképp „lélegzik” depresszió és mánia után: a depressziók a kisagy szürkeállományának átmeneti növekedésével járnak (valószínűleg gyulladásos válasz miatt), míg a hosszú távú korábbi mánia a remisszió alatti csökkenésével jár; az értelmezés kulcsa a pálya vizsgálata, nem pedig egyetlen pillanatkép vizsgálata.

Forrás: Thomas-Odenthal F. et al. A mániás és depressziós epizódok kiújulásának eltérő hatása a longitudinális szürkeállomány-térfogatváltozásokra bipoláris zavarban. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x