Hogyan tanulja meg a gyermekek immunrendszere felismerni az A típusú streptococcust – és mit jelent ez egy jövőbeli vakcina szempontjából?

A Streptococcus pyogenes – a már említett A csoportú streptococcus – ártalmatlan megfázásos társnak tűnik, de mandulagyulladásért, ótvarért (pyoderma), skarlátért és súlyos esetekben reumás szívbetegségért felelős. Évente körülbelül félmillió halálesettel jár, a fő teher az alacsony és közepes jövedelmű országokra hárul. Egy vakcina gyökeresen megváltoztathatná a képet, de van egy alapvető kérdés, ami útban van: egyáltalán milyen természetes védekező mechanizmusok alakulnak ki az emberekben, és mit „céloznak meg” a baktériumok?

Egy gambiai kutatócsoport a lehető leg"élő" módon válaszolt erre a kérdésre: egy éven át figyelték meg a családokat, rendszeresen vettek torok- és bőrváladék-mintákat, valamint vérvizsgálatokat – az újszülöttektől az idősekig. Az eredmény egy ritka "film", amely részletesen bemutatja, hogyan épül fel a humorális immunitás (antitestek) az emberekben, amikor kapcsolatba kerülnek a baktériummal, és mely antitestek kapcsolódnak a valódi védelemhez az új fertőzési epizódokkal szemben. A tanulmány a Nature Medicine folyóiratban jelent meg.

Mit vizsgáltak pontosan?

A tudósok kétféle bakteriális célpont elleni antitesteket vizsgáltak:

1. A konzervált antigének olyan régiók, amelyek számos törzsben közösek:

• SLO (sztreptolizin O): egy vérsejteket elpusztító toxin.
• SpyCEP: Egy enzim, amely „elvágja” a jelátviteli molekulákat (például az IL-8-at), megakadályozva, hogy az immunsejtek a fertőzés helyére érkezzenek.
• SpyAD: Egy többfunkciós fehérje, amely fontos a baktériumok tapadásához és osztódásához.
• GAC: a streptococcus felszínén található csoportos szénhidrát.

Ráadásul a DNaseB-t is mérték, gyakran a baktériumokkal való közelmúltbeli érintkezés „jelzőjeként”.

2. Az M fehérje a leginkább „immunogén” az S. pyogenes felszínén. A hegye törzsenként nagymértékben változik (több száz létezik belőlük, innen ered az „emm típusok”). Az ellene termelődő antitestek általában típusspecifikusak: a „saját” típusukat nagyon jól eltalálják, de másokat rosszabbul.

Ugyanakkor funkcionális teszteket végeztek: vajon a magas antitestszintű szérum valóban tesz-e valamit - blokkolja-e a toxint, zavarja-e az enzimet, segíti-e az immunsejteket a baktériumok „megevésében”.

Tervezés: a szülészettől az udvarig

• Anya-csecsemő kohorsz (94 pár): anyai és köldökzsinórvér születéskor, majd a gyermek életének első évében több ponton.
• Háztartások (SpyCATS): 44 családban 442 fő, havi látogatások, valamint nem tervezett tünetek miatti látogatások. 13 hónap alatt: 108 betegségepizód (többnyire pyoderma) és 90 hordozási epizód (baktériumok jelen vannak, tünetek nélkül).

Ez fontos: Gambiában a pyoderma és a hordozás nem ritka, a gyerekek gyakran egészen korán érintkeznek a különböző törzsekkel.

A legérdekesebb - pontról pontra

1) Jelen vannak az anyai antitestek... és gyorsan eltűnnek

A méhlepényen keresztül a csecsemők meglehetősen magas szintű IgG-t kapnak az SLO/SpyAD/SpyCEP ellen (ami még rosszabb, a szénhidrát GAC ellen). Az első hónapokban azonban ezek az antitestek lecsökkennek. 9-11 hónapos korukra körülbelül minden negyedik gyermek (23%) szerológiai „ugrást” tapasztal – ez a baktériummal való első találkozás és a saját védelem kialakulásának kezdetének biztos jele.

2) Az antitestszint-emelkedés a 2 év alatti gyermekeknél a legerősebb.

És ez bármilyen esemény után is így van: mandulagyulladás, gennyes fertőzés, sőt tünetmentes hordozás is - mind a garatban, mind a bőrön. Logikus: minél alacsonyabb az "alap" sáv, annál magasabb a "hullám" az antigénnel való találkozás után.

3) Legfontosabb megállapítás: Az SLO, SpyAD és SpyCEP elleni antitestek magas szintje az új események alacsonyabb kockázatával jár.

A szerzők gondosan kimutatták, hogy ha e három konzervatív antigén IgG-szintje egy bizonyos küszöbérték felett van, akkor kisebb az esélye annak, hogy a következő hetekben tenyésztéssel igazolt epizód (betegség vagy hordozás) jelentkezzen. És a hatás akkor is fennállt, ha figyelembe vettük az életkort, a nemet, a család méretét és… az M-protein elleni antitestek szintjét.

Emberi nyelvre fordítva: a törzsek gyakori célpontjaival szembeni antitestek nem csupán egy szép grafikont mutatnak. Valójában a gyakorlati védelemmel is összefüggésben állnak.

Sőt, ha ezek közül az antitestek közül több is magas volt egyszerre, a védelem erősebbnek tűnt – mint a páncélrétegek.

4) Valóban „működnek” ezek az antitestek?

Igen. Ahol a „kötő” IgG szintje magasabb volt:

• a szérum jobban gátolta az SLO toxin okozta hemolízist,
• erősebben zavarta a SpyCEP enzim IL-8 "hasítására" való képességét,
• jelentősen megnövekedett opszonifagocitózis (az immunsejtek könnyebben „csomagolják” a célpontokat) – mind részecskékkel, mind teljes emm1 baktériummal.

5) Mi a helyzet az M-protein elleni antitestekkel?

Események után is növekednek – de a várakozásoknak megfelelően erősebben a „saját” típusukhoz (homológokhoz), gyengébben a klaszteren belüli „rokonokhoz”, és szinte egyáltalán nem az „idegenekhez”. Az M fehérjével szembeni magasabb „klaszterreleváns” antitestszintek szintén a kockázat csökkenésével jártak. De – és ez fontos – még az anti-M figyelembevételével is, a védelem és az SLO/SpyAD/SpyCEP elleni antitestek közötti kapcsolat független maradt.

Miért nagy lépés ez a vakcina számára?

Két fő stratégia létezik:

• Többértékű vakcinák az M-protein tetején: a leggyakoribb emm-típusok „koktélját” adják, és reményt nyújtanak a keresztvédelemre a „klasztereken” belül. A probléma az, hogy olyan országokban, mint Gambia, a törzsek rendkívül változatosak, és nehéz bejutni a „csúcsra”.
• Konzervatív antigének elleni vakcinák (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC stb.): elméletileg „széles ernyő” számos törzs ellen.

A tanulmány újdonsága, hogy a való életben is kimutatták: az SLO/SpyAD/SpyCEP elleni antitestek magas szintje a védelemről szól. Nem csak egerekben és kémcsőben. Ez egy komoly érv amellett, hogy ezeket a célpontokat beépítsék a jelölt vakcinákba, különösen azokban a régiókban, ahol az emm típusok tarka „állatkertjében” fordul elő.

Mikor kell oltani?

Az adatok két forgatókönyvet sugallnak:

• Korai: 11 hónapos korra a gyermekek jelentős része már ismeri a streptococcusokat, és 2 éves korra az immunrendszer erőteljes „hangolása” zajlik. A korai oltás megakadályozhatja az elsődleges és ismételt epizódokat, amelyek „előidézhetik” a veszélyes autoimmun következményeket (reuma).
• És később hasznos: még a tinédzserek és a felnőttek sem rendelkeznek mind „azon a szinten” lévő antitestekkel a konzervatív antigének ellen, így a vakcina emlékeztető hatása sem felesleges.

A pontos, életkor-specifikus stratégiát klinikai vizsgálatok és a betegségteher modellezése alapján kell meghatározni.

Mi a helyzet a pyodermával és a mandulagyulladással?

A kutatók a garatban látták a hordozás legerősebb védőjelét. Bőrtünetek esetén a környezet (a bőr mikrotraumái, higiénia, hő/páratartalom) hozzájárulása „lekiálthatja” az antitestek szerepét. Ez fontos a vizsgálat tervezése szempontjából: a végpontok a torokgyulladás és a gennyes bőrgyulladás, de nem szabad ugyanarra a hatásra számítani.

Korlátozások, hogy ne becsüljük túl

• A tenyészet kevésbé érzékeny, mint a PCR: egyes epizódok kimaradhattak.
• A havi látogatások nem fogják meg a rövid ideig tartó fertőzéseket.
• Néhány M-peptid tesztjének specificitása korlátozott volt (a szerzők érzékeny vizsgálatokat végeztek ennek figyelembevételére).
• Nem volt elegendő erő a betegség és a hordozói állapot „védelmi küszöbértékeinek” szétválasztására.

Az eredmények azonban megalapozottak, mivel:

• az elemzést az év során számos időpontban elvégezték,
• funkcionális teszteket alkalmaztak (nem csak "Indiax antitesteket"),
• Figyelembe vették az életkort, a nemet, a család méretét és az anti-M-szintet.

Mi a következő lépés?

• SLO/SpyAD/SpyCEP (és esetleg GAC) vakcinák vizsgálata magas vírusterheltségű országokban – beleértve a 2 év alatti gyermekeket is.
• A szerológiai tesztek szabványosítása, hogy a „védelmi küszöbértékek” összehasonlíthatók legyenek a központok között.
• Hosszabb kohorsz megfigyelések a védettség időtartamának és a specifikus klinikai végpontokkal (angina, pyoderma, reuma) való összefüggésének megértésére.

A lényeg egy bekezdésben

Magasan endémiás környezetben a gyermekek nagyon korán és gyakran ki vannak téve az A típusú streptococcusnak. A legerősebb antitestválasz a 2 év alatti csecsemőknél figyelhető meg. Az SLO, SpyAD és SpyCEP elleni antitestek magas szintje emberekben az új fertőzési epizódok alacsonyabb kockázatával jár, és ezek az antitestek funkcionálisan „működnek”. Ez egy erős érv a konzervált antigéneket (az M-fehérje mellett) célzó oltási stratégiák és a korai oltási életkor figyelembevétele mellett.