Metformin újragondolva: Az agyi útvonal áll antidiabetikus hatásának hátterében

Bár a metformin több mint 60 éve a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének alappillére, a kutatók még mindig nem teljesen értik, hogy pontosan hogyan működik.

A Baylor Orvostudományi Egyetem tudósai nemzetközi kollégáikkal együtt felfedeztek egy korábban ismeretlen szereplőt, amely a metformin klinikailag jelentős hatásait közvetíti: az agyat. Azzal, hogy azonosították az agyi útvonal szerepét a metformin antidiabetikus hatásában, a kutatók új lehetőségeket nyitottak meg a hatékonyabb és pontosabb cukorbetegség-kezelésre.

A tanulmány a Science Advances folyóiratban jelent meg.

„A metforminról régóta úgy tartják, hogy elsősorban a májban történő termelődésének gátlásával csökkenti a vércukorszintet. Egyes tanulmányok a bélrendszeren keresztüli hatásra utalnak” – mondta Dr. Makoto Fukuda, a Baylor Orvostudományi Egyetem gyermekgyógyászatának (táplálkozástudományi osztály) adjunktusa, a tanulmány vezető szerzője.

„Úgy döntöttünk, hogy az agyat vizsgáljuk, mert az a szervezet glükózanyagcseréjének fontos szabályozójaként ismert. Azt szerettük volna kideríteni, hogy az agy részt vesz-e a metformin antidiabetikus hatásaiban, és ha igen, hogyan.”

A csapat egy Rap1 nevű kis fehérjére összpontosított, amely az agy egy specifikus régiójában, a ventromediális hipotalamuszban (VMH) található. A kutatók azt találták, hogy a metformin klinikailag releváns dózisokban a vércukorszint csökkentésére való képessége a Rap1 deaktiválásától függ ebben az agyi régióban.

Ennek tesztelésére Fukuda és kollégái genetikailag módosított egereket használtak, amelyekből hiányzott a Rap1 a VMH-ban. Ezeket az egereket magas zsírtartalmú étrenddel etették, hogy utánozzák a 2-es típusú cukorbetegséget. Alacsony metformin dózisok esetén a gyógyszer nem csökkentette a glükózszintet. Más cukorbetegség elleni gyógyszerek, például az inzulin és a GLP-1 agonisták azonban továbbra is hatottak.

Az agy szerepének további megerősítése érdekében a kutatók metformin mikrodózisokat injektáltak közvetlenül cukorbeteg egerek agyába. Az eredmény a vércukorszint jelentős csökkenése volt – még a szokásos szájon át szedett dózisoknál ezerszer alacsonyabb dózisok esetén is.

„Azt is megvizsgáltuk, hogy a VMH mely sejtjei vesznek részt a metformin hatásában” – mondta Fukuda. „Azt tapasztaltuk, hogy az SF1 neuronok aktiválódnak, amikor a metformin belép az agyba, ami arra utal, hogy közvetlenül részt vesznek a gyógyszer hatásmechanizmusában.”

Agyszeletek segítségével a tudósok rögzítették ezen neuronok elektromos aktivitását. A metformin a legtöbbjüket aktiválta, de csak a Rap1 jelenlétében. Azoknál az egereknél, amelyekben ezekben a neuronokban hiányzott a Rap1, a metforminnak nem volt hatása, ami azt mutatja, hogy a Rap1 szükséges ahhoz, hogy a metformin „bekapcsolja” ezeket az agysejteket és csökkentse a glükózszintet.

„Ez a felfedezés megváltoztatja a metforminról alkotott képünket” – mondja Fukuda. „Nemcsak a májban és a belekben, hanem az agyban is hat. Azt tapasztaltuk, hogy míg a májnak és a beleknek a gyógyszer nagy koncentrációjára van szükségük, az agy már nagyon alacsony dózisokra is reagál.”

Míg kevés antidiabetikum hat az agyra, ez a tanulmány kimutatta, hogy a széles körben használt metformin mindig is ezt tette.

„Ezek az eredmények új cukorbetegség-kezelések előtt nyitják meg az utat, amelyek közvetlenül ezt az agyi útvonalat célozzák” – mondja Fukuda.
„Ezenkívül a metforminról ismert, hogy további jótékony hatásai is vannak, például lassítja az agy öregedését. Azt tervezzük, hogy megvizsgáljuk, vajon ugyanaz az agyi Rap1 jelátviteli útvonal felelős-e ezekért a hatásokért.”