A mitokondriális fokozás visszafordítja az öregedés és az Alzheimer-kór fehérjefelhalmozódását

Régóta ismert, hogy az Alzheimer-kór és a legtöbb más neurodegeneratív betegség egyik jellemzője az oldhatatlan fehérjeaggregátumok képződése az agyban. Még a betegség nélküli normális öregedés során is felhalmozódnak oldhatatlan fehérjék.

Az Alzheimer-kór kezelésének megközelítései a mai napig nem foglalkoztak a fehérjék oldhatatlanságának általános jelenségként betöltött szerepével, hanem egy vagy két oldhatatlan fehérjére összpontosítottak. A Buck Intézet kutatói nemrégiben szisztematikus vizsgálatot végeztek férgekkel, amely összetett képet fest az oldhatatlan fehérjék neurodegeneratív betegségekben és az öregedésben betöltött szerepe közötti kapcsolatokról. Ezenkívül a munka egy olyan beavatkozást is bemutatott, amely a mitokondriális egészség javításával visszafordíthatja az aggregátumok toxikus hatásait.

„Eredményeink arra utalnak, hogy az oldhatatlan fehérjék célbavétele stratégiát kínálhat számos életkorral összefüggő betegség megelőzésére és kezelésére” – mondta Edward Anderton PhD, Gordon Lithgow laboratóriumának posztdoktori munkatársa és a GeroScience folyóiratban megjelent tanulmány egyik első szerzője.

„Tanulmányunk bemutatja, hogyan küzdhet az egészséges mitokondriumok fenntartása az öregedéssel és az Alzheimer-kórral összefüggő fehérjeaggregáció ellen” – mondta Manish Chamoli PhD, Gordon Lithgow és Julie Andersen laboratóriumának posztdoktori munkatársa, a tanulmány egyik első szerzője. „A mitokondriális egészség javításával potenciálisan lelassíthatjuk vagy visszafordíthatjuk ezeket a káros hatásokat, új módszereket kínálva mind az öregedés, mind az életkorral összefüggő betegségek kezelésére.”

Az eredmények alátámasztják a gerontológiai hipotézist

Az oldhatatlan fehérjék, amelyek hozzájárulnak a normális öregedéshez, és a betegségek közötti szoros kapcsolat az öregedés és a kapcsolódó betegségek kialakulásának tágabb képét is alátámasztja.

„Azt állítanánk, hogy ez a munka valóban alátámasztja a gerontológiai hipotézist, miszerint közös útvonal vezet mind az Alzheimer-kórhoz, mind magához az öregedéshez. Az öregedés betegségeket okoz, de a betegséghez vezető tényezők nagyon korán jelentkeznek” – mondta Gordon Lithgow, PhD, a Buck professzor, az akadémiai ügyekért felelős alelnök és a tanulmány vezető szerzője.

Az a tény, hogy a csapat egy számos, korábban nem vizsgált fehérjében gazdag, oldhatatlan proteomot talált, új kutatási célpontokat teremt – mondta Lithgow. „Bizonyos szempontból felveti a kérdést, hogy vajon érdemes-e megvizsgálnunk, hogyan néz ki az Alzheimer-kór nagyon fiataloknál” – mondta.

Amiloidon és Tau-n túl

Az Alzheimer-kórral kapcsolatos kutatások nagy része eddig két fehérje, az amiloid béta és a tau felhalmozódására összpontosított. De ezek az oldhatatlan aggregátumok valójában több ezer más fehérjét tartalmaznak, mondta Anderton, és szerepük az Alzheimer-kórban ismeretlen volt. Ezenkívül laboratóriuma és mások megfigyelték, hogy az oldhatatlan fehérjék a betegség nélküli normál öregedési folyamat során is felhalmozódnak. Ezeket az idősebb állatokból származó oldhatatlan fehérjéket, amikor egy kémcsőben amiloid bétával keverik, felgyorsítják az amiloid aggregációját.

A csapat feltette magának a kérdést, hogy mi az összefüggés az Alzheimer-kórban előforduló aggregátumok felhalmozódása és a betegség nélküli öregedés között. Az amiloid bétára összpontosítva a mikroszkopikus Caenorhabditis elegans féreg egy olyan törzsét használták, amelyet régóta használnak az öregedéskutatásban, és amelyet genetikailag módosítottak emberi amiloid fehérje előállítására.

Anderton elmondta, hogy a csapat gyanította, hogy az amiloid béta bizonyos fokú oldhatatlanságot okozhat más fehérjékben. „Azt tapasztaltuk, hogy az amiloid béta hatalmas oldhatatlanságot okoz, még nagyon fiatal állatoknál is” – mondta Anderton. Azt találták, hogy van egy olyan fehérjecsoport, amely nagyon érzékeny az oldhatatlanságra, akár az amiloid béta hozzáadása, akár a normál öregedési folyamat során. Ezt a sebezhető részhalmazt „oldhatatlan magproteómának” nevezték el.

A csapat azt is kimutatta, hogy az oldhatatlan proteom magja olyan fehérjékkel van tele, amelyeket már az Alzheimer-kóron túl számos neurodegeneratív betegséghez is összefüggésbe hoztak, beleértve a Parkinson-kórt, a Huntington-kórt és a prionbetegségeket.

„Tanulmányunk azt mutatja, hogy az amiloid motorként működhet ebben a normális, életkorral összefüggő aggregációban” – mondta Anderton. „Most már egyértelmű bizonyítékaink vannak, azt hiszem, most először, hogy mind az amiloid, mind az öregedés ugyanazokat a fehérjéket hasonló módon érinti. Ez elég valószínűsíthetően egy ördögi kör, ahol az öregedés oldhatatlanságot okoz, és az amiloid béta szintén oldhatatlanságot okoz, és ezek csak erősítik egymást.”

Az amiloid fehérje rendkívül mérgező a férgek számára, és a csapat módszert keresett ennek a toxicitásnak a visszafordítására. „Mivel több száz mitokondriális fehérje oldhatatlanná válik mind az öregedés során, mind az amiloid béta expressziója után, úgy gondoltuk, hogy ha egy vegyülettel javítani tudjuk a mitokondriális fehérjék minőségét, akkor talán visszafordíthatjuk az amiloid béta negatív hatásait” – mondta Anderton. Pontosan ezt találták az urolitin A, egy természetes metabolit, amely a bélben termelődik, amikor málnát, diót és gránátalmát eszünk, és amelyről ismert, hogy javítja a mitokondriális funkciókat: jelentősen késleltette az amiloid béta toxikus hatásait.

„Az adatainkból egyértelműen kiderült a mitokondriumok fontossága” – mondta Anderton. A szerzők szerint az egyik tanulság az, hogy a mitokondriális egészség kritikus fontosságú az általános egészség szempontjából. „A mitokondriumok szoros kapcsolatban állnak az öregedéssel. Erős kapcsolatban állnak az amiloid bétával” – mondta. „Azt hiszem, a miénk egyike azon kevés tanulmánynak, amelyek azt mutatják, hogy ezeknek a fehérjéknek az oldhatatlansága és aggregációja kapcsolat lehet a két folyamat között.”

„Mivel a mitokondriumok annyira fontosak mindehhez, a hanyatlás ördögi körforgásának megtörésére az egyik módja a sérült mitokondriumok új mitokondriumokkal való helyettesítése” – mondta Lithgow. „És hogyan lehet ezt csinálni? Mozogni és egészségesen étkezni.”