A rákos sejtek azonnal aktiválják az energiatermelést, amikor a DNS-t összenyomják és megsérül

A Nature Communications folyóiratban megjelent tanulmány szerint a rákos sejtek azonnal energiában gazdag választ aktiválnak a fizikai nyomásra. Ez az energialöket az első dokumentált megnyilvánulása egy olyan védőmechanizmusnak, amely segít a sejteknek helyrehozni a sérült DNS-t és túlélni az emberi test szűkös körülményeit.

Ezek az eredmények segítenek megmagyarázni, hogyan élnek túl a rákos sejtek komplex mechanikai környezetekben, például a tumor mikro-környezetében való átkelésben, a porózus vérereken való áthatolásban vagy a véráramban fellépő sokkhatások leküzdésében. A mechanizmus felfedezése új stratégiákhoz vezethet a rákos sejtek „lehorgonyzására”, mielőtt azok terjednének.

A barcelonai Genomikai Szabályozási Központ (CRG) kutatói egy speciális mikroszkóp segítségével tették meg a felfedezést, amely képes az élő sejteket mindössze három mikron szélesre préselni – ami körülbelül harmincszor kisebb, mint az emberi hajszál átmérője. Megfigyelték, hogy az összenyomódást követő másodperceken belül a HeLa sejtek mitokondriumai a sejtmag felszínére rohantak, és elkezdték a sejtek molekuláris energiaforrását, az ATP-t pumpálni.

„Ez arra kényszerít minket, hogy újragondoljuk a mitokondriumok szerepét az emberi szervezetben. Nem csupán statikus akkumulátorok, amelyek táplálják a sejteket, hanem okos »mentők«, akiket vészhelyzetben lehet hívni, amikor egy sejt szó szerint a határaiig ér” – mondja Dr. Sarah Sdelchy, a tanulmány társszerzője.

A mitokondriumok olyan sűrű „fénylést” hoztak létre a sejtmag körül, hogy a sejtmag befelé préselődött. Ez a jelenség az összenyomott HeLa rákos sejtek 84 százalékánál volt megfigyelhető, míg a lebegő, összenyomatlan sejtekben ez a jelenség szinte nulla volt. A kutatók ezeket a struktúrákat NAM-nak nevezték el, ami a sejtmaghoz kapcsolódó mitokondriumokat jelenti.

A NAM-ok működésének kiderítésére a kutatók egy fluoreszcens érzékelőt használtak, amely akkor világít, amikor az ATP belép a sejtmagba. A jel körülbelül 60%-kal nőtt mindössze három másodperccel azután, hogy a sejteket összenyomták.

„Ez egyértelmű jele annak, hogy a sejtek alkalmazkodnak a stresszhez és átalakítják anyagcseréjüket” – magyarázza Dr. Fabio Pezzano, a tanulmány első társszerzője.

További kísérletek mutatták meg, hogy miért fontos ez az energialöket. A mechanikai kompresszió feszültséget okoz a DNS-ben, szálakat szakít és összekuszálja a genomot. A sejteknek ATP-függő javító komplexekre van szükségük a DNS-szerkezet gyengítéséhez és a károsodáshoz. Azok a tömörített sejtek, amelyek extra ATP-t kaptak, órákon belül kijavították DNS-üket, míg az extra ATP nélküli sejtek leálltak a normális osztódással.

A mechanizmus betegségben betöltött jelentőségének megerősítésére a kutatók 17 beteg emlőtumor-biopsziáját is megvizsgálták. NAM-udvarokat a tumor invazív szélén lévő sejtmagok 5,4%-ában figyeltek meg, szemben a sűrű mag 1,8%-ával – ez háromszoros különbség.

„Az a tény, hogy ezt az aláírást megtaláltuk a betegek szöveteiben, megerősítette annak jelentőségét a laboratóriumon kívül is” – magyarázza Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, a tanulmány első társszerzője.

A kutatók tanulmányozni tudták azokat a sejtes mechanizmusokat is, amelyek lehetővé teszik a mitokondriális „áradatot”. Az aktin filamentumok – ugyanazok a fehérjefonalak, amelyek lehetővé teszik az izmok összehúzódását – gyűrűt alkotnak a sejtmag körül, és az endoplazmatikus retikulum összehúzza a hálószerű „csapdát”. A tanulmány kimutatta, hogy ez a kombinált elrendezés fizikailag a helyén tartja a NAM-ot, egy „glóriát” alkotva. Amikor a kutatók latrunkulin A-val, egy aktint megzavaró gyógyszerrel kezelték a sejteket, a NAM-képződés eltűnt, és az ATP-szint zuhant.

Ha az áttétes sejtek a NAM-hoz kapcsolódó ATP-kitörésektől függenek, akkor az állványzatot megzavaró gyógyszerek kevésbé invazívvá tehetik a tumorokat anélkül, hogy maguk a mitokondriumok mérgeződnének, vagy az egészséges szöveteket érintenék.

„A mechanikai stresszválaszok a rákos sejtek egy kevéssé ismert sebezhetőségi pontját jelentik, amely új terápiás megközelítések felé nyithat” – mondta Dr. Verena Ruprecht, a tanulmány társszerzője.

Bár a tanulmány a rákos sejtekre összpontosított, a szerzők rámutatnak, hogy ez valószínűleg egy univerzális jelenség a biológiában. Az immunsejtek a nyirokcsomókon, az idegsejtek növekedési folyamatain és az embrionális sejteken áthaladva a morfogenezis során mind hasonló fizikai stresszt élnek át.

„Ahol a sejtek nyomás alatt vannak, a sejtmagba áramló energialöket valószínűleg védi a genom integritását” – vonja le a következtetést Dr. Sdelchi. „Ez a szabályozás egy teljesen új szintje a sejtbiológiában, amely alapvető változást jelent a sejtek fizikai stresszel szembeni túléléséről alkotott felfogásunkban.”