A tudósok új immunszuppresszív mechanizmust fedeztek fel az agyrákban
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Filippo Veglia egyetemi docens, Ph.D. És csapata a Wistar Intézetben felfedezett egy kulcsfontosságú mechanizmust, amellyel a glioblasztóma súlyos és gyakran végzetes agyrák -elnyomja az immunrendszert, így a daganat anélkül tud növekedni, hogy a szervezet védekező mechanizmusaiból ellenállásba ütközne.
Felfedezésüket az Immunity című cikkben tették közzé: „A glükóz által vezérelt hisztonlaktiláció elősegíti a monocita eredetű makrofágok immunszuppresszív aktivitását glioblasztómában”.
"Kutatásunk azt mutatja, hogy a rák önmegőrzésének mechanizmusai, ha kellőképpen megértik, nagyon hatékonyan használhatók a betegség ellen" - mondta Dr. Veglia.
"Várom a glioblasztóma metabolikus immunszuppressziójának mechanizmusaival kapcsolatos jövőbeli kutatásokat, és remélem, hogy továbbra is többet tudunk meg arról, hogyan lehet jobban megérteni ezt a rákot, és hogyan lehet leküzdeni."
Eddig keveset vizsgáltak arról, hogy a monocita eredetű makrofágok és mikrogliák hogyan hoznak létre immunszuppresszív tumor mikrokörnyezetet glioblasztómában.
A Weglia laboratóriuma megvizsgálta a glioblasztóma immunszuppressziójának celluláris mechanizmusait, és azt találta, hogy a glioblasztóma előrehaladtával a monocita eredetű makrofágok száma meghaladja a mikrogliákat, ami azt jelzi, hogy a monocita eredetű makrofágok túlsúlya a tumor mikrokörnyezetében előnyös a rák szempontjából. Az immunválasz elkerülése.
Valójában a monocita eredetű makrofágok, de nem a mikrogliák, blokkolták a T-sejtek (tumorsejteket elpusztító immunsejtek) aktivitását preklinikai modellekben és betegekben. A csapat megerősítette ezt a preklinikai glioblasztóma modellek kiértékelésével, amelyekben mesterségesen csökkentett számú monocita eredetű makrofág található.
Amint az várható volt, a tumor mikrokörnyezetében kevesebb rosszindulatú makrofágot tartalmazó modellek jobb eredményeket mutattak a standard glioblasztóma modellekhez képest.
A glioblasztóma az agyban fellépő rosszindulatú daganatok valamivel több mint felét teszi ki, és az ezzel a betegséggel diagnosztizált betegek prognózisa rendkívül rossz: a betegek mindössze 25%-a éli túl a diagnózist követő első évben. A glioblasztóma nemcsak agyi elhelyezkedése miatt veszélyes, hanem az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezete miatt is, amely ellenállóvá teszi a glioblasztómát az ígéretes immunterápiákkal szemben.
Azáltal, hogy bizonyos immunsejteket, például a makrofágokat (monocita eredetű makrofágok és mikrogliák) úgy programozzák, hogy a daganat helyett dolgozzanak, a glioblasztóma olyan tumor mikrokörnyezetet hoz létre magának, amely lehetővé teszi a rák agresszív növekedését, miközben elkerüli a rákellenes hatást. Immunválaszok.
A mechanizmus kiderítése
Miután megerősítették a monocita eredetű makrofágok szerepét, Weglia laboratóriuma a következő lépésben arra törekedett, hogy megértse, pontosan hogyan hatnak ezek a rákkal összefüggő immunsejtek az immunrendszer ellen.
Makrofágokat szekvenáltak, hogy megállapítsák, van-e a sejtekben olyan abnormális génexpressziós mintázat, amely az immunszuppresszióban szerepet játszó génekre utalhat, és megvizsgálták a makrofágok anyagcsere-mintázatait is, hogy megértsék, az abnormális génexpresszió összefüggésben van-e az anyagcserével.
A gén- és anyagcsere-elemzés a glükóz-anyagcseréhez vezette őket. Egy sor teszt kimutatta, hogy a monocita eredetű makrofágok fokozott glükózmetabolizmussal és a GLUT1, a fő glükóztranszporter expressziójával blokkolták a T-sejtek működését az interleukin-10 (IL-10) felszabadításával.
A csapat kimutatta, hogy a glioblasztóma megzavarja a glükóz anyagcserét ezekben a makrofágokban, amitől immunszuppresszívek lesznek.
A hiszton laktilációja és szerepe
A kutatók felfedezték, hogy a glükóz metabolizmushoz kapcsolódó monocita eredetű makrofágok immunszuppresszív aktivitásának kulcsa a „hiszton laktilációnak” nevezett folyamatban rejlik. A hisztonok olyan szerkezeti fehérjék a genomban, amelyek bizonyos összefüggésekben kulcsszerepet játszanak a gének, például az IL-10 expressziójában.
A glükóz gyors metabolizálásával a monocita eredetű makrofágok laktátot termelnek, amely a glükóz metabolizmus mellékterméke. A hisztonok „laktilálódnak” (vagyis a laktát beépül a hisztonokba), így a hiszton szerveződése elősegíti az IL-10 expresszióját, amelyet a monocita eredetű makrofágok termelnek a rákos sejtek növekedésének támogatása érdekében.
Problémamegoldás
De hogyan lehet megállítani a monocita eredetű makrofágok glükózanyagcserével kapcsolatos immunszuppresszív aktivitását? Dr. Veglia és csapata egy lehetséges megoldást talált: a PERK enzimet, amelyet a glükóz metabolizmus és a GLUT1 expresszió szabályozójaként azonosítottak a makrofágokban.
A glioblasztóma preklinikai modelljeiben a PERK célba vétele megzavarta a hiszton laktilációt és a makrofágok immunszuppresszív aktivitását, immunterápiával kombinálva pedig blokkolta a glioblasztóma progresszióját, és hosszú távú immunitást váltott ki, amely megvédte az agyat a daganatok újranövekedésétől, ami arra utal, hogy a PERK-hiszton megcélzása A laktilációs tengely életképes stratégia lehet e halálos agyrák elleni küzdelemben.