A genetikai gyulladásos betegségért felelős fehérjét azonosították
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Dr. Hirotsugu Oda vezette kutatócsoport a Kölni Egyetem CECAD Öregedéskutatási Kiválósági Klaszteréből felfedezte azt a szerepet, amelyet egy specifikus fehérjekomplex játszik az immunrendszer diszregulációjának bizonyos formáiban. Ez az eredmény olyan új terápiás megközelítések kidolgozásához vezethet, amelyek célja az autoinfláció csökkentése és az e fehérjekomplex genetikai diszfunkciójában szenvedő betegek immunrendszerének „helyreállítása”.
A „Biallélikus humán SHARPIN funkcióvesztés autoinflammációt és immunhiányt indukál” című tanulmányt a Nature Immunology folyóiratban tették közzé.
A HOIP, HOIL-1 és SHARPIN fehérjékből álló lineáris ubiquitin-összeállító komplexet (LUBAC) régóta elismerték kritikus szerepéről az immunhomeosztázis fenntartásában. Az egereken végzett korábbi vizsgálatok a SHARPIN elvesztésének súlyos következményeit mutatták ki, ami súlyos bőrgyulladáshoz vezetett a túlzott bőrsejthalál miatt. A SHARPIN-hiány emberi egészségre gyakorolt konkrét következményei azonban mindeddig tisztázatlanok maradtak.
A kutatócsoport első alkalommal számol be két SHARPIN-hiányos emberről, akiknél autoinfláció és immunhiányos tünetek jelentkeznek, de váratlanul nem mutatnak bőrgyógyászati problémákat, amint azt egereknél tapasztalták.
További vizsgálatok során megállapították, hogy ezeknek az egyéneknek károsodott kanonikus NF-κB-válasza van, amely az immunválasz szempontjából fontos útvonal. Emellett fokozott érzékenységük volt a tumor nekrózis faktor (TNF) szupercsalád tagjai által okozott sejthalálra. Az egyik SHARPIN-hiányban szenvedő beteg anti-TNF terápiával való kezelése, amely specifikusan gátolja a TNF által kiváltott sejthalált, az autoinfláció teljes megszűnését eredményezte sejtszinten és klinikai megjelenésben.
A kutatások azt mutatják, hogy a túlzott és ellenőrizetlen sejthalál kritikus szerepet játszik az emberi genetikai gyulladásos betegségekben. Oda csapata hozzáadta a SHARPIN-hiányt a genetikai emberi gyulladásos betegségek egy csoportjának új tagjaként, amelyet „a sejthalál veleszületett hibájának” neveznek.
Védelem az immunrendszer zavarai ellen A vizsgálatot Dr. Dan Kastner laboratóriumában kezdeményezték az Egyesült Államokban, az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH). Az ottani tudósoknak sikerült megfigyelniük egy beteget, akinek gyermekkorában megmagyarázhatatlan láz, ízületi gyulladás, vastagbélgyulladás és immunhiányos epizódok jelentkeztek.
A tájékozott beleegyezés megszerzése után exome szekvenálást végeztek a páciensen és családján, és felfedezték, hogy a betegben a SHARPIN génben egy bomlasztó genetikai variáns található, ami a SHARPIN fehérje kimutathatatlan szintjéhez vezet. Azt is megállapították, hogy a páciens sejtjei mind a tenyésztett sejtekben, mind a betegek biopsziájában fokozott hajlamot mutattak az elhalásra.
A SHARPIN-hiány emberekben autoinflammációt és májglikogenózist okoz. Forrás: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
A csapat azt is megállapította, hogy a limfoid csíracentrumok – az immunrendszerünk B-sejtjeinek éréséhez, és ezáltal az antitestek termelése szempontjából kritikus fontosságú adenoidokban lévő speciális mikrostruktúrák – fejlődése jelentősen csökkent a megnövekedett B-sejthalál miatt. Ezek az eredmények magyarázatot adnak a betegek immunhiányos állapotára, és rávilágítanak a LUBAC fontos szerepére az emberi immunhomeosztázis fenntartásában.
„Tanulmányunk rávilágít a LUBAC kritikus fontosságára az immunrendszeri diszreguláció elleni védekezésben. A LUBAC-hiány hátterében álló molekuláris mechanizmusok feltárásával utat nyitunk az új terápiás stratégiák felé, amelyek célja az immunhomeosztázis helyreállítása” – mondta Oda, a tanulmány vezető szerzője.
Hozzátette: „Az egyik SHARPIN-hiányban szenvedő beteg sok éven át tolószékfüggő volt, mielőtt először találkoztunk vele. Fájt a bokája, és túl fájdalmas volt járni. A genetikai diagnózis lehetővé tette számunkra, hogy megcélozzuk a betegség hátterében álló megfelelő molekuláris útvonalat."
Amióta a beteg elkezdett anti-TNF-terápiát kapni, majdnem hét éve tünetmentes. „Klinikusként és tudósként örülök, hogy lehetőségem nyílik pozitívan befolyásolni egy páciens életét kutatásunkon keresztül” – zárta gondolatait Oda.