A terhesség meghiúsulásának bakteriális okai

A vírusfertőzés mellett a bakteriális fertőzés és a baktérium-vírus kapcsolatok is jelentős szerepet játszanak a terhességmegszakításban.

Az utóbbi években olyan tanulmányok jelentek meg, amelyek a nemi szervek normál mikroflórájának zavaraira gyakorolt szerepet mutatnak a terhesség korai megszakításában. A sporadikus megszakítás esetén a fertőzés a veszteség vezető oka, különösen a terhesség második és harmadik trimeszterében. A chorioamnionitis általában felszálló fertőzés eredménye, amely jellemzőbb a terhesség második trimeszterére. A fertőzés közvetlenül befolyásolhatja a magzatot, és valószínűleg a citotoxikus hatású gyulladáskeltő citokinek aktiválódása miatt alakul ki. A vetélés hipertermiával, emelkedett prosztaglandinszinttel és a magzati hólyag korai megrepedésével járhat a mikrobiális proteázok miatt.

Ami a rendszeres vetélést illeti, a fertőzés szerepe számos vitatott kérdést vet fel, és sokan úgy vélik, hogy a rendszeres vetélésben a fertőzés nem játszik akkora szerepet, mint a szórványos vetélésben. Az utóbbi években azonban számos tanulmány kimutatta a fertőzés fontos szerepét a rendszeres vetélésben.

A bakteriális vaginózis a fertőző eredetű rendszeres vetélésben szenvedő nők közel felénél fordul elő.

Sok kutató szerint a Chlamydia fertőzés a vetélést elszenvedett nők 57,1%-ánál, illetve 51,6%-ánál fordul elő. Javasolt a terhességet tervező nők szűrővizsgálata a Chlamydia jelenlétének kimutatására. Egyes szerzők szerint a Chlamydia hatását gyulladásos citokinek végzik. A legtöbb kutató azonban úgy véli, hogy a Chlamydia fertőzés gyakoribb a meddőségben szenvedő betegeknél, mint a vetélés.

Számos szerző szerint a B csoportú streptococcus gyakran összefüggésbe hozható a magzati növekedési retardációval, és a terhes nők 15-40%-ánál időszakosan kimutatható méhnyakrák-tenyészetekben. A fertőzés korai burokrepedést, koraszülést, chorioamnionitist és bakteriális szülés utáni endometritist okozhat. Az újszülöttek betegségei a fertőzött anyák 1-2%-ánál fordulnak elő. Az újszülötteknél, különösen a koraszülötteknél, a B csoportú streptococcus okozta betegségek - tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás, szepszis - alakulnak ki, amelyek nagyon súlyosak.

A legtöbb kutató szerint a vetélést nem monoinfekció, hanem kombinált urogenitális fertőzés jellemzi, amely gyakran szubklinikai formában jelentkezik, így nehezen észlelhető.

Annak érdekében, hogy tisztázzuk az opportunista mikroorganizmusok szerepét a vetélés kialakulásában, a mikrobiológiai laboratóriummal együttműködve széles körű fajazonosítást végeztünk a hüvelyi mikrocénózis, a méhnyak és az endometrium mikroorganizmusainak (a szaprofiták opportunista fajainak, kórokozóinak képviselői) terhességen kívüli három nőcsoportban: egyértelműen fertőző eredetű habituális vetéléssel (chorioamnionitis, endometritis, fertőzött magzat), nem fejlődő terhességgel, nyilvánvaló fertőzési jelek nélkül, és egészséges, termékeny nőknél.

A három csoportba tartozó nők endometrium szalagos kaparásának mikrobiológiai vizsgálata kimutatta, hogy a fertőző eredetű vetélésben szenvedő nők 67,7%-ánál, a nem fejlődő terhességgel rendelkező nők 20%-ánál észleltek tünetmentes mikroorganizmusokat az endometriumban, és a kontrollcsoportban nem észleltek ilyen kórtörténetet. Több mint 20 típusú opportunista mikroorganizmust észleltek az endometriumban. Összesen 129 törzset izoláltak, köztük az obligát anaerobokat, amelyek 61,4%-ot tettek ki (bakteroidok, eubaktériumok, peptosztreptokokkok stb.), a mikroaerofileket - 31,8%-ot (a genitális mikoplazmák és a difteroidok domináltak), és a fakultatív anaerobokat - 6,8%-ot (D, B csoportú streptokokkok, epidermális staphylococcus). Csak 7 nőnél volt monokultúra, míg a többieknél 2-6 típusú mikroorganizmus társulása volt megfigyelhető. A mikroorganizmus-növekedés kvantitatív értékelése azt mutatta, hogy az endometrium tömeges vetődése (103-105 ^CFU/ ml) az 50 pozitív endometrium tenyésztési eredménnyel rendelkező nőből csak 6-nál fordult elő. Mindezen nőknél aerob-anaerob asszociációk és mikoplazmák álltak fenn, túlnyomórészt coliform baktériumokkal vagy D csoportú streptococcusokkal. Ezeknek a betegeknek a legterheltebb volt az anamnézisük a spontán vetélések számát tekintve. A fennmaradó nőknél az endometrium mikroflóra mennyisége ^102-5x105CFU / ml endometrium-homogenizátum tartományban volt.

Egyértelmű összefüggést állapítottak meg a mikroorganizmusok jelenléte az endometriumban és az endometrium szerkezetének morfológiai változásai között. A "krónikus endometritisz" diagnózisának szövettani megerősítését akkor végezték el, amikor a menstruációs ciklus I. fázisában nyert endometrium stromában főként limfocitákból, plazmasejtekből, valamint hisztocitákból és neutrofilekből álló infiltrátumokat észleltek, ami összhangban van az irodalmi adatokkal. A krónikus gyulladásos folyamat szövettani jeleit a fő csoport vizsgált nőinek 73,1%-ánál és az összehasonlító csoport 30,8%-ánál találták, a kontrollcsoport nőinél pedig nem észlelték.

A menstruációs ciklus első fázisában kapott endometrium párhuzamos szövettani és mikrobiológiai vizsgálatának eredményeinek összehasonlításakor azt találták, hogy mikroorganizmusok endometriumból történő izolálása esetén az esetek 86,7%-ában gyulladásos szövettani jeleket észleltek. Ugyanakkor krónikus endometritisz szövettani diagnózisa esetén a nők 31,6%-ánál steril endometrium tenyészetet találtak. Ezek az eredmények egyrészt az opportunista mikroorganizmusok vezető szerepét jelzik a gyulladásos folyamat fenntartásában az endometriumban, másrészt a krónikus endometritisz kórokozóinak hiányos kimutatását, elsősorban nyilvánvalóan vírusos és klamidiális etiológiának köszönhetően, mivel a krónikus endometritisz igazolt szövettani diagnózisainak körülbelül 1/3-át nem erősítette meg a kórokozó izolálása.

Ezenkívül azt találták, hogy a mikroorganizmusok endometriumban való fennmaradása esetén a nők 70%-ánál diszbiózis manifesztálódott a hüvelyi mikrocénózisban. Ugyanakkor a steril endometrium tenyészetekkel rendelkező nők csoportjában a hüvelyi mikrocénózis összetétele a betegek túlnyomó többségénél (73,3%) megfelelt a norma kritériumainak.

A hüvelyi mikrocénózis diszbiotikus megnyilvánulásai a laktoflóra mennyiségének hirtelen csökkenésében, a mikroorganizmusok, például a gardnerella, a bakteroidok, a fusobaktériumok, a vibriók túlsúlyában állnak, azaz ebben a nőcsoportban a hüvelyi mikroflórában az obligát anaerob komponens dominált, míg a steril endometriális tenyészetekkel rendelkező nők csoportjában a hüvelyi mikrocénózis vezető komponense a laktobacillusok voltak.

Ami a méhnyakcsatorna mikroflóráját illeti, a steril váladéktenyészetek viszonylag ritkák voltak mindkét csoportban (a fő és az összehasonlító csoportban a nők 8%-ánál, illetve 37,8%-ánál, de statisztikailag szignifikánsan ritkábban a fő csoportban). Azokban az esetekben, amikor a fő csoportba tartozó nőknél mikroorganizmusok szaporodását észlelték a méhnyaknyálkahártyában, több baktériumfaj társulása szignifikánsan gyakoribb. A gennyes-gyulladásos folyamatok vezető kórokozói, mint például az Escherichia, Enterococcusok, genitális mikoplazmák és az obligát anaerobok (bakteroidok, peptosztreptokokkok) négyszer gyakrabban fordulnak elő a méhnyakcsatornában azoknál a nőknél, akiknél mikroorganizmusok perzisztáltak az endometriumban. A Gardnerella, Mobiluncus és Clostridiumok csak azoknál a betegeknél voltak kimutathatók a méhnyakcsatornában, akiknél mikroorganizmusok perzisztáltak az endometriumban.

Az alsó nemi szervek mikrocénózisában kialakuló diszbiotikus folyamatok a vezető patogenetikai láncszem az endometrium felszálló fertőzésének mechanizmusában, különösen isthmás-méhnyaki elégtelenségben szenvedő betegeknél. Figyelembe véve, hogy a hüvelyi mikrocénózis összetétele hormonálisan függő állapot, a hüvelyi kolonizációs rezisztencia szintjének csökkenése összefüggésben lehet a hormonális elégtelenséggel, amely betegeink többségénél előfordult.

Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a lokális immunitás krónikus endometritisz hátterében változik. Míg a terhességen kívüli egészséges nők endometriumában a B-, T-, NK-sejtek és makrofágok jelentéktelen mennyiségben vannak jelen, krónikus endometritisz esetén a helyi szintű sejtes és humorális gyulladásos reakciók hirtelen aktiválódása figyelhető meg. Ez az endometrium leukocita-infiltrációjának növekedésében, a T-limfociták, NK-sejtek és makrofágok számának növekedésében, valamint az IgM, IgA és IgG titerek hirtelen emelkedésében nyilvánul meg. A lokális immunreakciók aktiválódása a méhlepény megalakulásának zavarához, a chorion inváziójához és fejlődéséhez, végső soron pedig a terhesség megszakításához vezethet, ha az krónikus endometritisz hátterében következik be.

A hosszú ideig fennálló vírusos-bakteriális fertőzés a fertőzött sejtek antigénszerkezetének megváltozásához vezethet a felszíni membránok szerkezetében található tényleges fertőzött antigének miatt, és új, a sejtgenom által meghatározott sejtantigének kialakulásához. Ebben az esetben immunválasz alakul ki a heterogenizált autoantigénekkel szemben, ami autoantitestek megjelenéséhez vezet, amelyek egyrészt romboló hatással vannak a szervezet sejtjeire, másrészt védőreakcióként szolgálnak, amelynek célja a homeosztázis fenntartása. Az autoimmun reakciók, az endometrium vírusos-bakteriális kolonizációja a DIC-szindróma krónikus formájának kialakulását okozó leggyakoribb etiológiai tényezők közé tartozik.

Terhesség esetén az autoimmun reakciók és a fertőzés aktiválódása disszeminált intravaszkuláris koaguláció kialakulásához, lokális mikrotrombózis előfordulásához vezethet a placentáció területén, infarktusok kialakulásával, majd a placenta leválásával.

Így a krónikus vegyes vírusos-bakteriális fertőzés a szokásos vetélésben szenvedő betegeknél, amely hosszú ideig fennáll a szervezetben és tünetmentes marad, helyi szinten aktiválja a hemosztázist és az immunrendszert, amelyek közvetlenül részt vesznek a petesejt halálának és kilökődésének folyamatában.

Krónikus endometritisz esetén a terhességi folyamat során az immunrendszer, amely evolúciósan elhatározta, hogy felismeri és eltávolítja az idegen antigéneket, az anya testének nem megfelelő válaszát okozhatja a terhesség kialakulására.

Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a rendszeres vetélésben szenvedő nők több mint 60%-ánál a vérsejtek (limfokinek és monociták) trofoblaszt sejtekkel in vitro inkubálás után olyan oldható faktorokat termelnek, amelyek toxikus hatással vannak az embrió és a trofoblaszt fejlődési folyamataira. Ép reproduktív funkcióval rendelkező nőknél, akiknél a vetélést genetikai vagy anatómiai okok okozták, ez a jelenség nem észlelhető. Biokémiai kutatások kimutatták, hogy az embriotoxikus tulajdonságok az 1-es típusú CD4+ sejtek által termelt citokineknek, és különösen az interferonnak tulajdoníthatók.

Az interferon rendszer a filogenezis során az immunrendszerrel egyidejűleg alakult ki, de különbözik az utóbbitól. Ha az immunrendszer célja a szervezet fehérjekörnyezetének állandóságának fenntartása, funkciója a szervezetbe behatolt idegen szubsztrátok, köztük vírusok és baktériumok felismerése és elpusztítása, akkor az interferon megvédi a szervezetet az idegen genetikai információk terjedésétől, saját genetikai anyagát pedig a destruktív hatásoktól. Az immunrendszerrel ellentétben az interferon rendszernek nincsenek specializált szervei és sejtjei. Minden sejtben létezik, mivel minden sejt megfertőződhet, és rendelkeznie kell egy olyan rendszerrel, amely felismeri és eltávolítja az idegen genetikai információkat, beleértve a vírusos nukleinsavakat is.

A termelés forrásától függően az interferonok a következőkre oszlanak:

• I. típus - nem immun (ide tartozik az a-IFN és a béta-IFN). Ezt a típusú interferont minden nukleáris sejt termeli, beleértve a nem immunkompetenseket is;
• II. típus - immun - γ-IFN - termelése immunkompetens sejtek függvénye, és az immunválasz folyamatában valósul meg.

Minden interferontípusnak megvan a saját génje. Az interferon gének a 21-es és 5-ös kromoszómán lokalizálódnak. Normális esetben repressált állapotban vannak, és aktiválódásukhoz indukció szükséges. Az indukció eredményeként kiválasztott IFN-t a sejtek a vérbe vagy a környező sejtközi folyadékba szabadítják fel. Kezdetben úgy vélték, hogy az interferon fő biológiai szerepe a vírusfertőzéssel szembeni immunitás állapotának megteremtése. Mára megállapították, hogy az interferonok hatása sokkal szélesebb körű. Aktiválják a sejtes immunitást azáltal, hogy fokozzák a természetes ölősejtek citotoxicitását, a fagocitózist, az antigénprezentációt és a hisztokompatibilitási antigének expresszióját, a monociták és makrofágok aktiválását stb. Az interferon antivirális hatása azzal jár, hogy két enzim - a protein-kináz és a 2-5'-oligoadenilát-szintetáz - szintézisét indukálja a sejtben. Ez a két enzim felelős a vírusfertőzéssel szembeni immunitás állapotának kiváltásáért és fenntartásáért.

Bár az interferon rendszer nem akadályozza meg a vírusrészecske bejutását a szervezetbe, jelentősen korlátozza annak terjedését. Ugyanakkor az interferon antiproliferatív és immunmoduláló hatásai jelentősen hozzájárulhatnak az interferon antivirális hatásának érvényesüléséhez. Az interferon rendszer blokkolhatja a vírussal fertőzött sejtek proliferációját, és egyidejűleg konfigurálhatja az immunrendszer szinte minden láncszemét a kórokozó elpusztítására. Így kapcsolódik össze az immunrendszer és az interferon rendszer kölcsönhatása. Ebben az esetben az interferon az első védelmi vonal a vírussal szemben, és az immunrendszer valamivel később lép működésbe. Az interferon dózisától függően befolyásolja a B-sejtek antitesttermelését. Az antitestképződés folyamatát a T-helperek szabályozzák. A T-helperek, a rajtuk expresszált fő hisztokompatibilitási komplex antigénjeitől függően, két altípusra, Th1 és Th2-re oszlanak. A citokinek, amelyek közé tartozik a γ-IFN, gátolják az antitestképződést. Minden típusú interferon stimulálja a makrofágok gyakorlatilag minden funkcióját, és elősegíti az NK-sejtek funkcionális aktivitását, amelyek a vírussal fertőzött sejtek nem specifikus és antigénfüggő lízisét végzik.

Fiziológiai terhesség alatt az interferonrendszer komplex átszervezése történik, a terhességi kortól függően. Az első trimeszterben számos szerző megjegyzi az interferonképződés aktiválódását, majd annak csökkenését a második és harmadik trimeszterben. Terhesség alatt az interferont nemcsak az anya vérsejtjei, hanem a magzati eredetű sejtek és szövetek is termelik. Fizikai és biológiai tulajdonságai szerint a trofoblaszt interferon az IFN-α-hoz tartozik, és az anya és a magzat vérében is meghatározzák. Az első trimeszterben a trofoblaszt 5-6-szor több interferont termel, mint a harmadik trimeszterben. Vírusok hatására a trofoblaszt interferonok keverékét választja ki.

Az interferon egyik funkciója a terhesség alatt a vírusfertőzés transzplacentális terjedésének megakadályozása. Vírusfertőzés során az interferon szintje mind az anya, mind a magzat vérében megemelkedik.

A trofoblaszt interferon antivirális aktivitásának egy másik patogenetikai mechanizmusa a fő hisztokompatibilitási komplex I. osztályú antigénjeinek expressziójának indukálásával kapcsolatos képessége a trofoblasztokon. Ez a vírusokkal kölcsönhatásban részt vevő sejtek – citotoxikus T-sejtek, makrofágok, NK-sejtek – fokozott aktivitásához, és ezáltal a lokális gyulladásos változások aktiválódásához vezet, amelyek megakadályozzák a vírusfertőzés anyáról magzatra terjedését. Azonban a gyulladásos citokinek, köztük az interferonok túlzott aktiválódása nagy dózisú fertőzés által a kórokozó elpusztítására irányuló immunreakciók kialakulásához vezethet, egyidejűleg a trofoblaszt és a méhlepény normális fejlődésének és működésének megzavarásával.

Az utóbbi időben az interferon-y-t citotoxikus faktornak tekintik a rendszeres vetélésben szenvedő nőknél. Ismert, hogy a normális interferon státuszt alacsony szérumtartalom (>4 U/ml) és a leukociták és limfociták kifejezett képessége jellemzi ezen fehérjék előállítására induktorokra válaszul. Normális körülmények között az összes interferontípus bizonyos arányos összefüggésben szintetizálódik. A különböző típusú interferonok termelésének aránytalansága kóros folyamat kialakulásához vezethet. Az akut vírusfertőzések a szérum interferonszintjének hirtelen emelkedéséhez vezetnek, miközben az interferon-függő intracelluláris antivirális mechanizmusok egyidejűleg aktiválódnak. A genitális herpesz primer epizódjában az interferonrendszer aktiválódási sebessége az antivirális védekezésben nem elég magas ahhoz, hogy lelassítsa a vírus terjedését. Ez nyilvánvalóan a betegség krónikussá válásának egyik oka lehet.

Visszatérő vírusfertőzések esetén az interferonogenezis folyamatainak elnyomása figyelhető meg, amelyet a szérum interferon háttérindikátorai fejeznek ki, kombinálva a limfociták és leukociták α-, béta- és γ-interferon termelésére való élesen elnyomott képességével. Az interferonrendszer ezen állapotát interferon-hiányosnak nevezik.

Vegyes krónikus vírusfertőzés esetén az IFN státuszt a leukociták γ-IFN-termelő képességének gyakorlatilag teljes hiánya jellemzi.

Autoimmun betegségek esetén az immunrendszer és az interferon állapotát leggyakrabban inverz korrelációk jellemzik: az immunrendszer normális vagy akár megemelkedett működési szintjével az interferongenezis gátlása figyelhető meg.

Így mind az autoimmun patológiákat, mind a krónikus vírusos betegségeket az interferonképződés mély elnyomása – interferonhiányos állapot – jellemzi. A különbség közöttük csak a szérum interferon szintjének ellentétes dinamikájában rejlik: autoimmun állapotokban az utóbbi emelkedett, krónikus kevert vírusfertőzésekben a háttérértékeken belül marad.

Az interferontermelés elnyomásának mértéke a krónikus folyamat súlyosságát és a megfelelő terápia szükségességét jelzi, figyelembe véve az IFN-státusz paramétereiben azonosított változásokat.

Amint azt fentebb említettük, a T-helper sejtek két típusra oszthatók a fő hisztokompatibilitási komplex expresszált antigénjei, valamint a szekretált citokinek típusa alapján: Th1 és Th2. A TM-sejtek IL-2-t, TNF-bétát és IFN-γ-t választanak ki, amelyek stimulálják a sejtes immunitás folyamatait. A Th2-sejtek il-4-et, il-5-öt és il-10-et választanak ki, amelyek gátolják a sejtes immunitás reakcióit és elősegítik az antitestszintézis indukcióját. Normálisan fejlődő terhesség alatt, a korai stádiumoktól kezdve, a Th2 citokinek - a szabályozó citokinek - dominálnak a vérben. Ezeket a fetoplacentális komplex választja ki mindhárom trimeszterben, és egyidejűleg meghatározódnak mind a deciduális szövetben, mind a méhlepény sejtjeiben. A Th1 citokinek (IFN-γ és il-2) elhanyagolható mennyiségben szintetizálódnak az első trimeszterben lévő citokinek mennyiségéhez képest, és alig határozódnak meg a második és harmadik trimeszterben. A Th1 és Th2 citokinek antagonista kapcsolatban állnak egymással. Ez magyarázza a magas Th2-szintet a normál terhesség alatt. A Th2 citokinekről úgy tartják, hogy blokkolják a sejtes immunválaszokat, elősegítik a trofoblasztok fejlődését és invázióját, valamint stimulálják a steoidogenezist (progeszteron, hCG). A trofoblaszt invázió korlátozásához kis mennyiségű γ-IFN egyidejű jelenléte szükséges.

Vetélés klinikai veszélye esetén a citokinprofil a γ-IFN és az il-2 dominanciája felé változik, minimális H-4 és il-10 tartalommal. A habituális vetélésben szenvedő nők endometriumában a legtöbb T-helper a Th1 típusba tartozik. A citokinválasz ezen változatát il-2 és γ-IFN termelése kíséri, és ez a válasz nem függ az életkortól vagy a korábbi terhességek számától.

A gyulladáskeltő citokinek aktiválják az NK-sejtek citotoxikus tulajdonságait és a makrofágok fagocita aktivitását, amelyek megnövekedett mennyiségben találhatók meg krónikus endometritisben szenvedő betegek endometriumában és deciduális szövetében, és közvetlen károsító hatást gyakorolhatnak a trofoblasztokra. A Th1 citokinekről ismert, hogy gátolják a humán koriongonadotropin szintézisét. Összefoglalva, a gyulladáskeltő citokineket kiváltó folyamatok gátolják, és végső soron megállíthatják a terhesség fejlődését a korai szakaszában, ezáltal részt vesznek a habituális vetélés patogenezisében.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]