Az APOE4 gén a korai kezdetű Alzheimer-kórhoz kapcsolódik
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A közelmúltban a Nature Medicine-ben megjelent tanulmányban a kutatók az APOE4 (az apolipoprotein E4 rövidítése) homozigóta hatását vizsgálták az Alzheimer-kórra (AD), kóros, klinikai, és biomarker elemzés. Azt találták, hogy az APOE4 homozigóták AD patológiát mutatnak, és az AD biomarkerek szintje emelkedett 55 éves koruktól kezdve, ami az AD egy külön változatát és a terápia új célpontját jelenti.
AzAlzheimer-kór (AD) ritka és gyakori genetikai változatokkal is összefüggésbe hozható, amelyek hozzájárulnak a patogeneziséhez. Az olyan gének mutációi, mint az APP, PSEN1 és PSEN2 korai megjelenésű autoszomális domináns AD-t (ADAD) okoznak, míg számos más gén növeli a sporadikus AD kockázatát. Az APOE jelentős genetikai kockázati tényező, mivel az APOE4 homozigótáknak szignifikánsan magasabb az AD demencia kockázata az élet során, mint a heterozigóták vagy a nem hordozók. Az APOE4 homozigótákban a tünetek megjelenésének kiszámíthatóságát azonban nem vizsgálták alaposan. A genetikailag meghatározott asztma patológiás, biomarker- és klinikai változásainak előrelátható sorrendje információt nyújt az asztma patofiziológiájáról. Bár korábbi tanulmányok értékelték az APOE hatását a biomarker változásokra, kevesen elemezték a géndózis hatását az asztma biomarker kategóriáira APOE4 homozigótákban. E genetikai hatások megértése segíthet az asztma egyénre szabott megelőzési stratégiáinak és kezelési megközelítéseinek kidolgozásában.
E tanulmány célja tehát az volt, hogy értékelje az APOE4 homozigótással rendelkező egyének kóros, klinikai és biomarker-elváltozásait, hogy megállapítsa, besorolhatók-e a genetikailag meghatározott demencia külön típusa, amely potenciálisan az egyik leggyakoribb monogén betegség.
Ebben a tanulmányban két különböző humán adatforrást használtak:
- neuropatológiai vizsgálat a National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) agydonorainak adataiból (n = 3297), és
- in vivo elemzés öt különböző biomarkerrel rendelkező klinikai kohorszból (n = 10 039).
A vizsgálat a NACC-ből származó egyéneket tartalmazott neuropatológiai értékeléssel, APOE haplotípus adataival, klinikai értékelésével és a kezdeti kor adataival. Ezenkívül az öt klinikai kohorsz az Alzheimer-kór neuroimaging kezdeményezéséből, az A4-tanulmányból, az ALFA-tanulmányból, a wisconsini Alzheimer-kór-megelőzési nyilvántartásból és az OASIS3 projektből származó adatokat tartalmazott. Ezek a kohorszok számos biomarkert fedtek le, a preklinikai AD-re összpontosítva. A klinikai diagnózisra és az APOE haplotípusra vonatkozó összes rendelkezésre álló adatot felhasználtuk a résztvevőknél.
A biokémiai elemzés részeként biofluid méréseket végeztek 1665 résztvevőtől három helyszínről. Az Elecsys technológiát alkalmazták a cerebrospinális folyadék (CSF) Aβ1–42, valamint a pTau181 és a SIMOA (az egymolekulatömb rövidítése) a plazma pTau és NfL elemzésére. Három helyen nem álltak rendelkezésre Aβ1–40 mérések, és az Aβ1–42 vagy az Aβ1–40 arányt nem vették figyelembe.
Az agyi képalkotás során a hippokampusz térfogatát T1 súlyozott MRI-vel (mágneses rezonancia képalkotás) határozták meg 5108 résztvevőnél. Ezenkívül amiloid PET-képalkotást (pozitronemissziós tomográfia) végeztek különböző nyomjelzők segítségével 7490 résztvevőnél, és 1267 résztvevőn esett át tau PET képalkotás flortaucipirral.
Emellett a tanulmány különféle statisztikai módszereket is alkalmazott, köztük khi-négyzet teszteket, Kruskal-Wallis teszteket, páronkénti összehasonlításokat, Kaplan-Meier túlélési elemzést, Cox regressziós modellt és Welch t-próbáját.
A posztmortem adatokban az APOE4 homozigóták következetesen magas vagy közepes pontszámokat mutattak az AD neuropatológiájában bekövetkezett változások tekintetében minden korcsoportban. Az in vivo biomarker analízis kimutatta, hogy az APOE4 homozigótákban szignifikánsan magasabb a kóros biomarkerek szintje az APOE3 homozigótákhoz képest, 55 éves kortól kezdve, és a kóros biomarker szintek szinte teljesen megszűntek 65 éves korukra.
Az APOE4 homozigóták korábban az Alzheimer-kór (AD) tüneteit, enyhe kognitív károsodást, demenciát és halált mutatnak az APOE3 homozigótákhoz képest. Az APOE4 homozigótákban a tünetek megjelenéséig eltelt idő kiszámíthatósága hasonló a PSEN1 gén mutációival és Down-szindrómával rendelkező egyénekéhez.
Az AD biomarkerek APOE4 homozigótákban korai rendellenességeket mutattak, a cerebrospinális folyadék (CSF) Aβ1–42 fehérje szintjében és a Centiloid pontszámában 50 éves korig változtak. A CSF-ben és a plazmában a foszforilált tau (pTau) szintjének növekedését figyelték meg az 50-es évek elején, körülbelül 10-15 évvel a tünetek megjelenése előtt. A neurofilamentum könnyűlánc fehérjeszintje drámaian megemelkedett, ami neurodegenerációt jelez, míg a hippocampalis atrófia korábban kezdődött, ami az APOE4-hez kapcsolódó biomarkerek eltérő pályájára utal. Az integrált modellezés rávilágított az APOE4, az ADAD és a Down-szindróma homozigótái közötti biomarker-változások hasonlóságára, a hippocampális atrófiában pedig jelentős különbségekre. A biomarkerek változásai az AD demencia stádiumában nem mutattak szignifikáns különbséget az APOE haplotípusok között, ami a patológia konzisztenciáját jelzi genotípustól és életkortól függetlenül. Ezenkívül egyértelmű génadagolási hatásokat találtak az APOE3 és APOE4 heterozigótákban a neuropatológiára, a kognitív változásokra, a halálozási életkorra és a biomarker profilokra.
Az APOE4 homozigóták kiterjedt elemzése ellenére a vizsgálatot korlátozza a kényelmes mintaválasztás által bevezetett torzítás, valamint az adatkészletek közötti variabilitás, az Aβ1–40 szintekre vonatkozó adatok hiánya, a keresztmetszeti tervezés és a túlnyomórészt fehér résztvevők demográfiai adatai. A jövőben prioritás lesz a különböző populációk bevonása a vizsgálatokba, hogy teljes mértékben megértsük az APOE4 AD-kockázatra gyakorolt hatását.
Összefoglalva, a tanulmány meggyőző bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az APOE4 homozigóták az Alzheimer-kór különálló genetikai megnyilvánulását képviselik. Ez a megállapítás jelentős hatással van a közegészségügyre, a hordozók genetikai tanácsadási gyakorlatára és a jövőbeli kutatási kezdeményezések irányára.