Az ARID1A génmutáció érzékennyé teszi a daganatokat az immunterápiára
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Az immunterápia az elmúlt években forradalmasította a rákkezelést. A daganatok közvetlen megcélzása helyett az immunterápia a betegek immunrendszerét a daganatok hatékonyabb támadására irányítja. Ez különösen hatékony néhány nehezen kezelhető rák esetében. Azonban a rákos betegek kevesebb mint fele reagál a jelenlegi immunterápiákra, ezért sürgősen azonosítani kell a biomarkereket, amelyek megjósolhatják, hogy mely betegek számára előnyös a kezelés a legnagyobb valószínűséggel.
A közelmúltban a tudósok észrevették, hogy azok a betegek, akiknek daganata ARID1A génmutációval rendelkezik, nagyobb valószínűséggel reagál pozitívan az immunkontrollpont blokádra, amely az immunterápia egy olyan típusa, amely működik. A rákellenes immunsejtek aktiválódása.
Mivel az ARID1A génmutáció számos rákban jelen van, beleértve a méhnyálkahártya-, petefészek-, vastag- és végbélrákot, gyomor-, máj- és hasnyálmirigyrákot, a Salk Institute kutatói arra voltak kíváncsiak, hogyan járulhat hozzá a kezelés érzékenységéhez, és hogyan használhatják fel a klinikusok ezt az információt a rák személyre szabására. Kezelés minden egyes beteg esetében.
Új tanulmányuk, amelyet a journal Cell publikáltak, azt mutatják, hogy az ARID1A mutáció a daganatokat érzékennyé teszi az immunterápiára azáltal, hogy immunválaszon keresztül rákellenes immunsejteket toboroz a daganatba.. Hasonló az antivirálishoz.
A kutatók azt sugallják, hogy ez a mutáció és az antivirális immunválasz biomarkerként használható fel a betegek jobb kiválasztására specifikus immunterápiákra, például az immunellenőrzési pont blokkolására. Ezek az eredmények olyan gyógyszerek kifejlesztését is ösztönzik, amelyek az ARID1A-t és a kapcsolódó fehérjéket célozzák, hogy más daganatokat érzékenyebbé tegyenek az immunterápiára.
„Ez valóban megváltoztathatja a betegek rákkezelésének eredményét” – mondja Diana Hargreaves egyetemi docens, a tanulmány vezető szerzője. "Az ARID1A mutációval rendelkező betegek már rendelkeznek immunválaszsal, így csak annyit kell tennünk, hogy ezt a választ immunellenőrzőpont-blokáddal fokozzuk, hogy segítsünk nekik belülről elpusztítani daganataikat."
Bár köztudott, hogy az ARID1A mutációval rendelkező emberek jól reagálnak az immunellenőrzési pont blokkolására, a kettő közötti pontos kapcsolat tisztázatlan maradt. A folyamat mechanizmusának tisztázására a Salk Institute tudósai ARID1A mutációt és funkcionális ARID1A-t tartalmazó melanoma és vastagbélrák egérmodelleit alkalmazták.
Forrás: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
A csapat erőteljes immunválaszt figyelt meg minden ARID1A mutációt tartalmazó modellben, de nem azokban, ahol az ARID1A működött, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy az ARID1A mutáció valóban vezérli ezt a választ. De hogyan működik ez molekuláris szinten?
„Azt találtuk, hogy az ARID1A fontos szerepet játszik a sejtmagban azáltal, hogy fenntartja a DNS megfelelő szerveződését” – mondja Matthew Maxwell, a tanulmány első szerzője és a Hargreaves-laboratórium végzős hallgatója. "Funkcionális ARID1A nélkül a szabad DNS kimetszhető és a citoszolba szabadulhat fel, ami aktiválja a kívánt vírusellenes immunválaszt, amelyet immunellenőrző pont blokkolással lehet fokozni."
Az ARID1A gén egy fehérjét kódol, amely segít szabályozni DNS-ünk alakját és fenntartani a genom stabilitását. Amikor az ARID1A mutálódik, egy Rube Goldberg géphez hasonló eseménylánc indul be a rákos sejtekben.
A funkcionális ARID1A hiánya kezdetben DNS felszabadulását eredményezi a citoszolba. A citoszolikus DNS ezután aktivál egy vírusellenes riasztórendszert, a cGAS-STING útvonalat, mivel sejtjeink arra vannak alkalmazkodva, hogy a citoszolban lévő bármely DNS-t idegenként jelöljék meg, hogy megvédjék a vírusfertőzésektől. Végső soron a cGAS-STING útvonal toborozza az immunrendszert, hogy T-sejteket toborozzon a daganatba, és aktiválja azokat speciális rákgyilkos T-sejtekké.
Minden lépésben, az előzőtől függően, ez az eseménylánc – ARID1A mutáció, DNS szökés, cGAS-STING riasztás, T-sejtek toborzása – a daganatban lévő rákellenes T-sejtek számának növekedését eredményezi. Az immunellenőrzési pont blokkolása ezután használható annak biztosítására, hogy ezek a T-sejtek aktívak maradjanak, fokozva a rákot leküzdő képességüket.
"Eredményeink egy új molekuláris mechanizmust biztosítanak, amellyel az ARID1A mutáció hozzájárulhat a daganatellenes immunválaszhoz" - mondja Hargreaves. "A legizgalmasabb ezekben az eredményekben a transzlációs potenciáljuk. Az ARID1A mutációkat felhasználhatjuk arra, hogy kiválasszuk a betegeket az immunellenőrzési pont blokkolására, és most egy olyan mechanizmust látunk, amellyel az ARID1A-t vagy fehérjekomplexét gátló gyógyszerek felhasználhatók az immunterápia további fokozására. Más betegeknél."
Azzal, hogy leírják azt a mechanizmust, amellyel az immunellenőrzési pont blokkolása hatékonyabb az ARID1A mutációval rendelkező rákos megbetegedések esetén, a kutatók indoklást adnak a klinikusok számára, hogy előnyben részesítsék ezt az immunterápiát az ARID1A mutációval rendelkező betegek esetében. Ezek az eredmények fontos lépést jelentenek a rákkezelés személyre szabásában, és inspirálják az ARID1A és fehérjekomplexének gátlását célzó új terápiák kifejlesztését.
A jövőben a Salk Institute csapata reméli, hogy eredményeik javítani fogják az ARID1A mutációkkal összefüggő különböző típusú rákban szenvedő betegek kimenetelét, és a Kaliforniai Egyetemmel (San Diego) együttműködve fel kívánják vizsgálni ezt a klinikai fordítást. P>