Az immunrendszer ritmikusságának jelentősége a tumor növekedése szempontjából

A Genfi Egyetem és a müncheni Ludwig Maximilian Egyetem tudósai a daganatok immunrendszerének napközbeni változásait vizsgálva demonstrálják azok hatását a betegek diagnosztizálására és kezelésére.

A jelenleg elérhető legígéretesebb daganatellenes kezelések az immunterápiák, amelyek célja a betegek immunrendszerének fokozása a rák elleni küzdelemben. Azonban annak ellenére, hogy ezek a módszerek egyes esetekben magas hatékonyságúak, sikerük néha kiábrándító. Hogyan magyarázható ez a változékonyság?

Korábbi tanulmányokban a Genfi Egyetem (UNIGE) és a müncheni Ludwig Maximilian Egyetem (LMU) kutatócsoportja megállapította, hogy az immunrendszer ritmikus működése fontos a daganatnövekedés szempontjából. Ugyanezek a tudósok most kimutatták, hogy a daganatok immunprofilja jelentősen változik a biopszia elvégzésének napszakától függően.

Ezek az átmeneti változások téves diagnózishoz és nem megfelelő kezeléshez vezethetnek. Ezenkívül néhány korábban figyelmen kívül hagyott terápiás célpont kulcsfontosságúnak bizonyulhat a betegség leküzdésében. A Cell folyóiratban megjelent eredmények jelentős következményekkel járhatnak a klinikai ellátás és a gyógyszerkutatás szempontjából.

2022-ben Christoph Scheiermann, a Müncheni Egyetem Orvostudományi Karának Patológiai és Immunológiai Tanszékének és Gyulladáskutató Központjának professzora vezette kutatócsoport egy váratlan jelenséget figyelt meg: a daganatok növekedése és súlyossága összefüggésben állt az immunsejtek cirkadián ritmusával. „De ahhoz, hogy ezeket az eredményeket klinikai kontextusban használhassuk, meg kellett értenünk a részleteket egy, a valósághoz közel álló modellben” – mondja Scheiermann.

Ennek érdekében a tudósok melanoma sejteket injektáltak egy egércsoportba, majd két héttel később a nap különböző időpontjaiban összegyűjtötték a keletkezett daganatokat. A napszaktól és ezáltal az állat immunaktivációjától függően az immunsejtek száma, valamint típusa és jellemzői jelentősen változtak. Ennek fontos következményei lehetnek a klinikai környezetben.

Forrás: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

„A kórházban a betegek biopszián esnek át, hogy azonosítsák a daganatot és annak immunrendszeri jellemzőit” – magyarázza Scheierman. „A kezelést, és különösen az immunterápiát, ezután ennek az értékelésnek az alapján határozzák meg. A biopszia időzítésétől függően a beszűrődött immunsejtek száma nagyon magas lehet – és a daganatot „forrónak” minősítik – vagy nagyon alacsony („hidegnek”), annak ellenére, hogy ugyanarról a daganatról van szó. A rossz időpontban elvégzett biopszia helytelen diagnózishoz vezethet.”

Az immunterápiák időzítésének áttekintése

A klinikai valósághoz való lehető legközelebb kerülés érdekében a tudósok két jóváhagyott és széles körben alkalmazott kezelést alkalmaztak egércsoportjaikon: CAR-T-sejteket (amelyeket kifejezetten a tumorspecifikus fehérjék felismerésére és célzására fejlesztettek ki) és immunellenőrzőpont-gátlókat, amelyek elnyomják az immunrendszer természetes fékjeit, hogy fokozzák a tumorok elleni aktiválódását.

„Ha rossz időben alkalmazták őket, ezeknek a kezeléseknek nem volt hatásuk. Ha megfelelő időben alkalmazták őket, a tumorterhelés jelentősen csökkenthető volt” – magyarázza Scheierman. „A tumorban jelen lévő vagy hiányzó immunsejtek száma is tényező, de a jellemzőik és a viselkedésük is.”

Valójában, a kezelések létrehozásához használt molekuláris elemek modulációjától függően, alkalmazásuk időzítése kulcsfontosságúvá válik. A megfelelő időben a elpusztítandó sejteket azonnal felismerik. Rossz időben a célmolekulák alacsonyabb szinten expresszálódnak, és a gyógyszernek nincs hatása.

Az ütemtervek és a kezelési módszerek adaptálása

Ezeket az egereken végzett vizsgálatokat a betegek immunterápiák utáni túlélési arányainak elemzése is alátámasztja. A reggeli kezelés – az embereknél az immunaktiváció csúcspontján – szisztematikusan összefügg a jobb túlélési aránnyal. Tanulmányok készülnek a szűrés és a kezelés időzítésének megváltoztatásának a betegekre gyakorolt hatásának felmérésére. Más projektek olyan lehetséges gyógyszercélpontokat fognak feltárni, amelyeket eddig nem értékeltek kellőképpen.

Sőt, ezek az immunritmusokkal kapcsolatos felfedezések még tágabb következményekkel járnak: egyrészt a személyre szabott orvoslás szempontjából, hogy a terápiás megközelítéseket a betegek időbeli profiljaihoz igazítsák (az emberek 10-20%-ának olyan biológiai ritmusa van, amely nem egyezik meg az általános populációéval), másrészt más patológiák, különösen az autoimmun betegségek összefüggésében.