Az új genetikai mechanizmusok terápiás célpontokat jelenthetnek a glióma ellen
Utolsó ellenőrzés: 14.06.2024
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Shi-Yuan Cheng, PhD, a Neurológiai Klinika Ken és Ruth Davey Neuro-onkológiai Osztályának professzorának laboratóriumában végzett kutatások új mechanizmusokat azonosítottak, amelyek a glióma tumorsejtekben előforduló alternatív RNS-splicing események hátterében állnak. Új terápiás célpontok. A vizsgálat eredményeit a Journal of Clinical Investigation című folyóiratban teszik közzé.
"Találtunk egy másik módszert a glioma kezelésére az alternatív splicing lencséjén keresztül, és új célpontokat fedeztünk fel, amelyeket korábban nem azonosítottak, de fontosak a glióma rosszindulatú daganata szempontjából." mondta Xiao Song, MD, PhD, a neurológia docense és a tanulmány vezető szerzője.
A gliómák az elsődleges agydaganat leggyakoribb típusai felnőtteknél, és gliasejtekből származnak, amelyek a központi idegrendszerben találhatók, és támogatják a közeli neuronokat. A daganat genetikai és epigenetikai heterogenitása miatt a gliómák rendkívül ellenállóak a szokásos kezelésekkel, köztük a sugárzással és a kemoterápiával szemben, ami rávilágít arra, hogy új terápiás célpontokat kell találni.
A Cheng labor korábbi tanulmányai, amelyeket a Cancer Research publikáltak, azt mutatták, hogy az SRSF3 fontos splicing faktor a gliómákban szignifikánsan megemelkedett a normál agyhoz képest, és az SRSF3 szabályozza. Az RNS-splicing elősegíti a glióma növekedését és progresszióját azáltal, hogy több sejtfolyamatot is befolyásol a tumorsejtekben.
Az RNS splicing egy olyan folyamat, amely magában foglalja az intronok (az RNS nem kódoló régiói) eltávolítását és az exonok (kódoló régiók) összekapcsolását, hogy érett mRNS-molekulát hozzunk létre, amely támogatja a sejtben a génexpressziót.
A jelen tanulmányban a tudósok arra törekedtek, hogy azonosítsák a glióma tumorsejtek alternatív splicingjában bekövetkező változásokat, az ezen elváltozások hátterében álló mechanizmusokat, és meghatározzák ezek terápiás célpontként való potenciálját.
Számítási módszerek és RNS-szekvenálási technológiák segítségével a kutatók megvizsgálták a glióma tumorsejtek splicing-elváltozásait betegmintákból. E változások megerősítésére CRISPR génszerkesztési technológiákat alkalmaztak, hogy különböző glióma-meghajtó mutációkat vigyenek be a humán indukált pluripotens őssejtből (iPSC) származó glióma modellekbe.
Azt találták, hogy ezeket a splicing változásokat fokozza az epidermális növekedési faktor receptor III (EGFRIII) egy változata, amelyről ismert, hogy számos daganatban, köztük gliómákban is túlzottan expresszálódik, és gátolja az IDH1 gén mutációja. P>
A kutatók megerősítették két RNS-splicing esemény funkcióját, amelyek különböző fehérjeizoformákat hoznak létre eltérő aminosavszekvenciákkal.
"Ezeknek az izoformáknak csak az egyike képes elősegíteni a tumor növekedését, szemben a másik izoformával, amely normálisan a normál agyban expresszálódik. A daganatok ezt a mechanizmust használják arra, hogy szelektíven expresszálják a daganatot elősegítő izoformát a normál agyi izoformával szemben" - Song mondta.
A csapat ezután az upstream RNS-kötő fehérjéket elemezte, és megállapította, hogy a PTBP1 gén szabályozza a daganatot elősegítő RNS-splicingot a gliómasejtekben. A glióma ortotopikus immunhiányos egérmodelljét használva a kutatók a PTBP1-et célozták meg antiszensz oligonukleotid (ASO) terápiával, amely végül elnyomta a daganat növekedését.
"Adataink rávilágítanak az alternatív RNS-splicing szerepére a glióma rosszindulatú daganatainak és heterogenitásának befolyásolásában, és terápiás sebezhetőséget jelentenek a felnőttkori gliómák kezelésében" - írták a tanulmány szerzői.
A kutatók a következőkben azt tervezik, hogy megvizsgálják a PTBP1 megcélzásának lehetőségét tumorellenes immunválasz kiváltására, mondta Song.
"Hosszú olvasottságú RNS-seq analízis segítségével felfedeztük, hogy a PTBP1 gliómasejtekben történő megcélzása számos alternatív splicing transzkriptum termelését eredményezi, amelyek hiányoznak a normál szövetekben. Ezért a következő projektünk annak kiderítése, hogy ez az izoforma képes-e termelnek bizonyos antigéneket." hogy az immunrendszer jobban felismerje a daganatot” – mondta Song.
Song azt is hozzátette, hogy csapata érdeklődik a gliómás betegek nem daganatos sejtjeiben, például az immunsejtekben bekövetkező splicing változások elemzése iránt.
"Már tudjuk, hogy a splicing nagyon fontos a sejtek működésének szabályozásához, ezért nemcsak a daganatos rosszindulatú daganatokat, hanem az immunsejtek működését is szabályozhatja, hogy meghatározzuk, képesek-e hatékonyan elpusztítani a rákot. Néhány bioinformatikai elemzés elvégzése tumorral beszűrődő immunsejtekben, hogy megtudja, van-e változás a splicingben, miután az immunsejt beszivárgott a daganatba.
"Célunk, hogy meghatározzuk az alternatív splicing szerepét az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezet kialakításában, és azonosítsuk azokat a lehetséges célpontokat, amelyek javítják az immunterápia hatékonyságát gliómában" - mondta Song.